一项贝利尤单抗治疗结缔组织病相关间质性肺疾病成人患者的有效性和安全性研究

1.签署知情同意书时，受试者≥18岁。
2.根据国际公认的分类标准，确诊为类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌病（IIM；包括多发性肌炎、皮肌炎、抗合成酶抗体综合征）、干燥综合征（pSS）或混合性结缔组织病（MCTD）。注：如果多种综合征重叠的患者（包括SSc重叠）的主要诊断为RA、SLE、IIM、pSS或MCTD，则也允许参加研究。
3.筛选时经中心读片确认，通过HRCT诊断为ILD，且疾病累及范围≥全肺的10%（WL-ILD）。注：10%的ILD的范围包括网状结构/纤维化和毛玻璃样阴影的综合评估结果。
4.证实过去24个月内发生ILD进展，定义为符合以下至少一项标准：
FVC相对下降≥10%，或
FVC相对下降≥5%至<10%，伴呼吸道症状恶化，或
FVC相对下降≥5%且<10%，并存在ILD（网状结构/纤维化和毛玻璃样阴影的综合评估结果）进展的影像学证据（由研究者通过对筛选扫描和筛选前24个月内的既往扫描结果进行比较确定），或
DLCO（经血红蛋白校正）相对下降≥10%，并存在ILD（网状结构/纤维化和毛玻璃样阴影的综合评估结果）进展的影像学证据（由研究者通过对筛选扫描和筛选前24个月内的既往扫描结果进行比较确定）
5.目前须接受稳定的标准治疗以控制ILD和/或基础CTD，或一线标准治疗失败或不耐受。根据现行治疗指南和当地说明书，标准治疗可包括以下单药治疗或联合治疗：
第1天前以稳定剂量口服皮质类固醇（口服泼尼松龙≤20 mg/天或等效药物）至少30天。
第1天前以稳定剂量接受MMF（霉酚酸酯）≤3000 mg/天或麦考酚钠≤2160 mg/天治疗至少180天。
第1天前以稳定剂量接受MTX（甲氨喋呤）≤25 mg/周治疗至少90天。
第1天前以稳定剂量接受AZA（硫唑嘌呤）≤2.5 mg/kg/天治疗至少90天。
第1天前以稳定剂量接受他克莫司≤2.5 mg/天（如果当地批准或推荐剂量高于2.5 mg/天，则允许使用较高剂量5 mg/天）治疗至少90天。
第1天前以稳定剂量接受环孢素≤4 mg/kg/天治疗至少90天。
第1天前以稳定剂量接受羟氯喹≤400 mg/天治疗至少90天。
第1天前以稳定剂量接受来氟米特≤20 mg/天治疗至少90天。
6.受试者能够并愿意进行研究药物自我给药，或有护理者能够并愿意在整个研究期间对其进行研究药物给药。
7.女性受试者不得处于妊娠期或哺乳期，且符合以下至少一项条件，方有资格参与研究：
为WONCBP（无生育能力妇女）。
为WOCBP（有生育能力的妇女），但在研究干预期间和研究干预末次给药后至少4个月内采取高效（失败率<1%）避孕方法。研究者应该评估避孕方法失败的可能性（例如，不依从、近期开始）对于研究干预首次给药的影响。
对于WOCBP，研究干预首次给药前24小时内的高灵敏度妊娠试验（按当地法规要求采集尿液或血清样本进行试验）结果必须为阴性。
如果尿妊娠试验的结果无法确认为阴性（如，模糊结果），需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则必须排除受试者。
研究者负责审查受试者的病史、月经史和近期性活动，降低处于孕早期但未检出的女性入组研究的风险。
8.能够签署知情同意书，且能遵循ICF和本方案所列要求和限制。

1.诊断为非CTD-ILD的其它ILD。
2. 主要CTD诊断为系统性硬化（SSc）。
3. 疾病快速进展的受试者（筛选至基线访视和/或最近一次肺病所致住院期间FVC的绝对降幅≥10%）。
4. 筛选时FVC≤45%预测值，或DLco（经血红蛋白校正）≤40%预测值或需要辅助供氧
5. 有弥漫性肺泡出血（DAH）或其他可产生混杂影响的肺部疾病、体征或症状等疾病或既往史
6. 首次给药（第1天）时或之前患有经研究者确定的需要治疗的肺动脉高压
7. 必须持续补氧。
8. 具有可显著改变药物吸收、代谢或消除的，或者在接受研究干预时可构成风险或干扰数据判读的心血管、呼吸、肝脏、肾脏、胃肠道、内分泌、血液或神经疾病等疾病或既往史
9. 阻塞性肺疾病（使用支气管扩张剂前FEV1/FVC<0.7）。
10. 筛选时HRCT显示严重肺气肿（肺气肿程度超过ILD程度）
11. 确诊PML（进行性多灶性脑白质病）或出现不明原因的新发或恶化的神经系统体征和症状
12. 对人或鼠蛋白、人源化单克隆抗体或造影剂严重过敏
13. 有临床意义的多种或重度药物过敏、外用皮质类固醇不耐受或重度治疗后超敏反应（包括但不限于重型多形性红斑、线状IgA皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮炎）
14. 证实患有中度至重度抑郁，定义为PHQ-9评分≥10，或当前有严重自杀风险，或过去6个月内有任何自杀行为史和/或过去2个月内有自杀想法或研究者认为其具有重大自杀风险的受试者
15. 过去5年内有淋巴瘤、白血病或任何恶性肿瘤，但已切除且3年内无转移性疾病证据的皮肤基底细胞癌或鳞状上皮癌除外
16. 过去10年内被诊断为乳腺癌
17. 筛选前3个月内或计划在研究期间进行大手术（包括关节手术）
18. 患有活动性感染或具有以下感染史
有机会感染史，且在首次给药（第1天）的6个月前未恢复，或经研究者确定出现复发性感染。其中不包括免疫功能正常个体可能发生的感染，如指（趾）甲真菌感染或阴道念珠菌病，除非其严重程度或频率异常。
患有需要IV抗生素治疗和/或住院的严重感染，且抗生素末次给药或出院日期在首次给药（第1天）前60天内。
患有需要口服抗生素或抗病毒药物治疗的急性或慢性感染，且末次给药日期在首次给药（第1天）前30天内。允许接受预防性抗感染治疗。
首次给药（第1天）时存在任何活动性或未恢复的细菌、病毒或真菌感染，无论是否需要治疗。其中不包括指（趾）甲真菌感染。
当前或既往患有骨髓炎，除非研究者认为已完全恢复。
19. 筛选前3个月内患有症状性带状疱疹
20. 通过以下方式确诊的活动性TB：1）胸部成像（后前位和侧位X线检查或胸部CT）显示活动性TB疾病证据，2）病史和检查结果，以及3）涂片镜检或分枝杆菌培养结果为阳性/TB PCR结果为阳性（即Xpert）。TST（结核菌素试验）结果为阳性或γ-干扰素释放试验（IGRA）TB检测（如QuantiFERON-TB Gold Plus试验）结果为阳性（非不确定）可提示患有活动性TB，但不是确诊活动性TB所必需的。TST阳性结果定义为48-72小时皮肤硬结≥5 mm（不考虑卡介苗或其他疫苗接种史）。
或
通过以下方式确认存在未经治疗的潜伏性TB感染（LTBI）：1）基于胸部成像、病史和体格检查以及痰液实验室评价，无活动性TB证据；2）TST结果为阳性，定义为48-72小时皮肤硬结≥5 mm（不考虑卡介苗或其他疫苗接种史）；或γ-干扰素释放试验（IGRA）TB检测（如QuantiFERON-TB Gold Plus试验）结果为阳性（非不确定）。IGRA或TST试验结果为阳性且记录接受LTBI持续治疗至少4周的患者可入组。IGRA试验结果为阳性且有以下记录的受试者也可入组：
已成功完成活动性TB治疗
o 已完成LTBI治疗（根据当地实践进行治疗，例如：异烟肼和利福平治疗3个月，或利福平治疗4个月，或每周一次异烟肼和利福喷丁治疗3个月，或异烟肼治疗9个月）
将在研究期间对IGRA或TST试验结果为阳性的入组患者进行监测，以确定是否出现新发肺部症状（咳嗽加重、严重程度恶化和咳痰变多）以及发热、盗汗或体重下降。必须立即由医生对报告出现上述任一情况的患者进行体格检查、胸部X线检查或胸部CT扫描成像、痰液实验室检查（涂片镜检和分枝杆菌培养）并转诊至TB专家处。
注：由研究者根据当地许可和诊疗标准选择进行TST或IGRA试验（中心或当地）。QuantiFERON-TB Gold Plus试验只能在已获得许可的国家使用，且是否可进行该试验取决于既往治疗。如果既往治疗产生显著免疫抑制，则该试验可能不适用。
21. 既往接受过或计划接受重要器官移植（例如，心脏、肺、肾脏、肝脏）或骨髓移植（例如，自体干细胞移植）
22. 第1天前6个月内进行过血浆置换或体外光分离置换，或使用过血浆过滤装置
23. 既往接受过任何抗BlyS药物治疗，包括贝利尤单抗
24. 第1天前12周或相应药物的5个半衰期（以较长者为准）内接受过生物制剂治疗，如静注人免疫球蛋白（包括抗胸腺细胞球蛋白）或单克隆抗体，包括已上市药物
25. 第1天前6个月内接受过利妥昔单抗治疗
26. 第1天前3个月内接受过非生物制剂的全身性免疫抑制药物治疗，但在研究期间继续接受INC#5下所列允许的药物治疗除外
27. 第1天前6个月内接受过环磷酰胺治疗（口服或静脉给药）
28. 第1天前4周内使用过抗纤维化药物，包括吡非尼酮或酪氨酸激酶抑制剂（例如尼达尼布、尼洛替尼、伊马替尼、达沙替尼）
29. 第1天前6个月内使用过细胞毒性药物，如苯丁酸氮芥、氮芥或其他烷化剂
30. 第1天前4周内接受过IM或IV皮质类固醇治疗
31. 第1天前30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种此类疫苗
32. 预计在研究前、研究期间或研究的8周安全性随访期间不依从药物和疫苗接种限制的受试者。
33. 当前入组或在随机化前3个月或某试验药物的5个半衰期（以较长者为准）内参加过任何其他涉及研究干预（例如，药物、疫苗、侵入性器械）的临床研究，或在随机化前3个月内参加过任何其他类型的医学研究。
34. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测结果为阳性。
35. 筛选时或研究干预首次给药前3个月内乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测结果为阳性。
36. 筛选时或开始研究干预前3个月内丙型肝炎抗体检测结果为阳性。注：曾感染丙型肝炎病毒、现已恢复但丙型肝炎抗体阳性的受试者只有在确证性丙型肝炎RNA检测结果呈阴性的情况下方可入组。
37. 筛选时或研究干预首次给药前3个月内丙型肝炎RNA检测结果为阳性。注：该检测为可选项，丙型肝炎抗体检测结果为阴性的受试者无需接受丙型肝炎RNA检测。
38. 有原发性免疫缺陷、低丙球蛋白血症（IgG<400 mg/dL）或IgA缺乏（IgA<10 mg/dL）病史。
39. 发生≥3级中性粒细胞减少症，定义为中性粒细胞绝对计数<1000/mm3（<1.0×10e9/L）（根据CTCAE v5.0）。
40. 具有研究者认为可显著改变药物吸收、代谢或消除的，或在接受研究干预时会构成风险或干扰数据解读的任何其他有临床显著性意义的异常实验室检查值
41. 筛选前3年内由于职业性暴露或既往参加过研究而暴露于高于背景10 mSv以上的电离辐射。
42. 当前存在药物或酒精滥用或依赖，或在第1天前一年内有药物或酒精滥用或依赖史。
43. 对任何研究干预药物或其组分敏感；或有药物过敏/其他过敏反应，研究者认为无法参与本研究。
44. 在使用未经受试者所在国家/地区的主管卫生当局批准的用于治疗疾病的任何药品
45. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2×正常值上限（ULN）。
46. 总胆红素>1.5×ULN（如果对总胆红素进行分离且直接胆红素<35%，则单项总胆红素>1.5×ULN的情况可接受）。
47. 研究者评估认为受试者患有肝硬化或当前不稳定的肝脏或胆道疾病，定义为存在腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张或持续性黄疸。
注：如果受试者的其他方面符合入选标准，则稳定的非肝硬化性慢性肝病（包括Gilbert综合征、无症状胆结石、慢性稳定型乙型或丙型肝炎）可以接受。
48. QTc>450 ms，或束支传导阻滞患者的QTc>480 ms。EXC#48
注：QTc是使用Bazett公式（QTcB）、Fridericia公式（QTcF）和/或其他方法按心率校正的QT间期。其由机器读出或者人工复读。
研究开始前应确定用于判定个体受试者入选资格和停药的特定公式，且整个研究期间针对个体受试者应使用同一公式且整个研究期间针对个体受试者应使用同一公式。换言之，计算某个体受试者的QTc时不可使用多个不同公式，之后应通过最小QTc值确定是否可纳入受试者或让受试者终止试验。