在血脂异常受试者中评价AZD0780的有效性、安全性和药代动力学的序贯II期和III期研究

1.A：签署知情同意书时年龄为18-55岁（含）的男性和无生育能力的女性。
2.A:血脂异常受试者：筛选时空腹LDL-C≥100 mg/dL（2.6 mmol/L）且<190 mg/dL（4.9 mmol/L）。具体而言，对于低危受试者，筛选时空腹LDL-C应≥130 mg/dL（3.4 mmol/L）且<190 mg/dL（4.9 mmol/L）；对于中危或高危的受试者，筛选时空腹LDL-C应≥100 mg/dL（2.6 mmol/L）且<190 mg/dL（4.9 mmol/L）。（ASCVD的总体风险评估应遵循《中国血脂管理指南（2023年）》[Li et al 2023]）。
3.A:筛选时空腹甘油三酯<400 mg/dL（<4.52 mmol/L）的受试者。
4.A:除有利于心脏健康的生活方式外，受试者在筛选前≥8周内不得接受任何LLT，有利于心脏健康的生活方式应符合《中国血脂管理指南（2023年）》的要求（Li et al 2023）。
5.A:不得计划在研究参与期间接受LLT。
6.A:筛选时和入住研究中心时，BMI在介于18-35 kg/m2（含）之间，体重至少为50 kg，但不超过120 kg（含）。
7.A:男性受试者：
(a) 男性必须手术绝育，或在研究期间（从签署知情同意书开始）至最终随访访视后3个月期间与女性伴侣一起使用高效避孕方法，以防止伴侣怀孕。可接受的避孕方法包括避孕药、注射剂、植入剂或贴片、IUD、输卵管结扎/栓塞和输精管切除。如果女性伴侣已绝育，则无需使用屏障法。男性研究受试者在上述时间段内不得捐献或储存精子。
8.A:女性受试者：
(a) 女性受试者必须未怀孕，且在筛选和随机分组时妊娠试验结果必须为阴性，不得处于哺乳期，且不得有生育能力。无生育能力的女性是指永久绝育的女性（子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除）或绝经后女性。在计划的随机分组日期前，无其他医学原因闭经12个月的女性视为绝经后女性。适用于以下年龄特定要求：
(i) 如果<50岁的女性在停止外源性激素治疗后闭经≥12个月，且FSH水平在绝经后范围内，则视为绝经后女性。
(ii) 如果≥50岁的女性在停止所有外源性激素治疗后闭经≥12个月，则视为绝经后女性。
9.A:男性受试者的限制条件：
(a) 所有男性受试者应从开始接受研究干预给药至最终随访访视后3个月期间通过完全禁欲或（与其女性伴侣/配偶一起）使用高效避孕方法联合应用屏障避孕法进行避孕。可接受的避孕方法包括避孕药、注射剂、植入剂或贴片、
IUD、输卵管结扎/栓塞和输精管切除。
(b) 已绝育的男性受试者需要从研究干预给药开始至最终随访访视后使用一种屏障避孕法（避孕套）。如果女性伴侣已绝育，则无需使用屏障法。
(c) 男性受试者在研究期间至末次随访访视后至少3个月内不得捐献精子。
10.A:能够按照A 3所述提供签署的知情同意书，包括遵守ICF和本方案中所列的要求和限制条件。
11.A:在进行任何研究特定程序之前提供附签名并注明日期的书面知情同意书（筛选时收集ICF）。
12.B:男性和女性受试者在签署知情同意书时年龄必须≥18岁。
13.B:符合以下任何一种ASCVD状态/风险类别，并且筛选时有相应的空腹LDL-C值（表7）。接受瑞舒伐他汀10 mg导入期治疗的队列2受试者，只有瑞舒伐他汀治疗后访视2.2（第-8天）时符合以下表7中的所有标准，才有资格随机分配至治疗组。（注：ASCVD状态/风险类别相互排斥，因此，应使用适用的最高ASCVD状态/风险类别确定受试者的合格性和相应的LDL-C值。）
14.B:筛选时空腹甘油三酯<400 mg/dL（<4.52 mmol/L）的受试者。
15.B:背景LLT：
1 队列1：受试者应在筛选前接受≥28天的稳定剂量LLT（通常包括中等至高强度他汀类药物）（LLT包括可影响胆固醇水平的药物[例如，他汀类药物、依折麦布、烟酸]和补充剂[例如，ω-3脂肪酸]）。
1) 对于经主治医生判断为不耐受中度或高强度他汀类药物（根据2023年中国血脂管理指南）的受试者，如果接受低强度他汀类药物治疗，也可纳入。
2) 未接受任何他汀类药物的受试者必须证实其对至少2种不同他汀类药物有不可耐受的副作用，包括一种以最低标准剂量给药的他汀类药物或禁止使用他汀类药物的长期用药（根据所讨论他汀类药物的处方信息）。
2 队列2：受试者在筛选前应符合以下任一标准：
1) 接受稳定剂量的LLT，包括中等强度他汀类药物
2) 接受稳定剂量的LLT，不包括任何他汀类药物（既往接受过或未接受过他汀类药物治疗）
3) 未接受任何LLT治疗（既往接受过或未接受过LLT）
3 所有受试者均不应计划在研究期间加用LLT或改变剂量。
16.B:出生时为男性和/或女性，包括所有性别认同。
17.B:与未绝育男性伴侣性生活活跃的WOCBP必须从筛选开始在整个研究期间采取一种高效避孕措施，并应在IMP末次给药后至少10天内继续采取高效避孕措施。高效避孕方法定义为持续正确使用时年失败率< 1%的避孕方法。这些方法包括：
1 与抑制排卵相关的全身激素避孕方法（口服/透皮/注射/植入/阴道内）
2 宫内节育器/宫内缓释避孕系统
3 双侧输卵管结扎/伴侣行输精管切除术
完全禁欲是一种可接受的方法，前提是这是受试者的惯常生活方式（定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性行为）。
不可接受的避孕方法包括定期禁欲（日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后安全期法）、体外射精（性交中断法）、仅使用杀精剂和哺乳期闭经法。
18.B:无生育能力的女性受试者是指永久绝育的女性（子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除）或绝经后女性。在停止外源性激素治疗后闭经≥12个月的女性视为绝经后女性。对于处于绝经后范围的较高FSH水平（取决于所用特定测定方法的标准数据），也可用于确认绝经后状态。至少2个FSH水平测量值（两次测量至少间隔4周）应在绝经后范围内。如果终止激素替代治疗，2次连续FSH水平测量中的第一次测量应在停止激素替代治疗后至少6周进行。
19.B:能够按照A 3所述提供签署的知情同意书，包括遵守ICF和本方案中所列的要求和限制条件。
20.B:在进行任何研究特定程序之前提供附签名并注明日期的书面知情同意书（筛选时收集ICF）。

1.A:存在任何具有临床意义的疾病或异常史，且研究者认为可能会使受试者因参加研究而面临风险，或影响研究结果或受试者参加研究的能力。
2. A:既往或当前患有胃肠道、肝脏或肾脏疾病或任何其他已知可干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病。
3. A:任何不受控制的或严重的疾病，或研究者认为可能干扰参加临床研究和/或使受试者面临重大风险的任何内科（例如，已知的严重活动性感染或严重血液、肾脏、代谢、胃肠道、呼吸或内分泌系统功能障碍）或外科状况。
4. A:过去10年内曾患恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌或1期前列腺癌除外）。
5. A:接受过任何主要器官移植，例如肺、肝、心脏、骨髓、肾。
6. A:纯合子型家族性高胆固醇血症、已知诊断为HeFH、筛选前12个月内接受过LDL分离或血浆分离，或存在研究者认为可能干扰临床研究结果解释的任何其他已知基础疾病或状况。
7. A:任何实验室检查值出现以下偏离；如果检查结果异常，研究者可酌情决定复检：
(a) 筛选时乙型肝炎、丙型肝炎或HIV检测的任何结果呈阳性。
(b) ALT>ULN。
(c) AST>ULN。
(d) eGFR（使用CKD-EPI公式计算）<60 mL/min/1.73 m2
(e) 总胆红素>ULN
(f) 血红蛋白<LLN。
(g) 钾<LLN。
8. A:根据研究者的判断，临床生化、凝血、血液学或尿分析结果存在任何具有临床意义的异常，但不包括排除标准7中所述的异常。
9. A:在筛选时和入住研究中心时，仰卧位休息10 min后测量的生命体征出现以下任何一项异常。对于异常值，可由研究者酌情决定进行一次复检：
(a) SBP<90 mmHg或>135 mmHg
(b) DBP<50 mmHg或>90 mmHg
(c) 脉率<50或>100 bpm
10. A:出现一项或多项后述异常结果（QTcF缩短至<340 ms；有长QT综合征家族史；PR间期缩短至<120 ms；PR间期延长至>220 ms；持续性或间歇性完全性束支阻滞、不完全性束支阻滞或室间传导延迟伴QRS>110 ms）的受试者，仅当研究者判段其具有临床重要性时才应被排除。
11. A:QTcF>450 ms；Ⅱ-Ⅲ度高度房室传导阻滞和窦房结功能障碍伴严重窦性停搏且未经起搏器治疗；心脏快速性心律失常。
12. A:瑞舒伐他汀导入期治疗后（第-8天），LDL-C降低幅度<30%。
13. A:根据研究者的判断，有重度过敏/超敏反应病史或持续存在具有临床意义的过敏/超敏反应，或对化学结构与AZD0780相似的药物有超敏反应史
14. A:研究干预首次给药前4周内发生任何具有临床意义的疾病、内科/外科手术操作或创伤。除上述情况以外，研究者或申办者临床研究医生认为，既往或当前患有可能影响受试者提供书面知情同意的能力、会对受试者的安全构成风险或者干扰研究评价、程序或完成的任何其他具有临床意义的障碍（例如，认知障碍）、状况或疾病。
15. A:当前/既往接受英克司兰或其他试验用siRNA PCSK9抑制剂给药。
16. A:当前/既往在筛选前12个月内接受PCSK9抑制（已获批或试验用）治疗。
17. A:当前接受的LLT包含可影响胆固醇水平的药物（如他汀类药物、依折麦布、bempedoic acid、烟酸、贝特类药物）和补充剂（如ω-3脂肪酸）。如果受试者既往接受过LLT治疗且在筛选前至少8周接受LLT药物末次给药，则可以入组本研究。
18. A:随机分组前12个月内接受过微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂（例如，lomitapide）。
19. A:筛选前8周内使用过除血脂康以外的任何降脂中药。
20. A:正在接受或在筛选前14天内接受过已知具有QT间期延长作用且有显著QT间期延长黑框警告的药物（附录F）和其他已知具有QT间期延长作用的药物（参考当地说明书）。
21. A:IMP首次给药前3周内使用过具有酶诱导特性的药物，如圣约翰草
22. A:在IMP首次给药前2周内或更长时间（如果相应药物半衰期较长）使用过以下处方或非处方药物，包括抗酸药、镇痛药（扑热息痛/对乙酰氨基酚除外）、草药、大剂量维生素（摄入推荐日剂量的20-600倍）和矿物质。使用HRT者禁止入组。
23. A:在本研究IMP首次给药前30天内或5个半衰期内（以最长者为准）接受过另一种新化学实体（定义为尚未批准上市的化合物）。
24. A:参加另一项临床研究且研究干预给药时间距本研究随机分组不足3个月或末次给药时间距本研究首次给药不足5个半衰期（以最长者为准）。
25. A:接受另一种新化学实体（定义为尚未批准上市的化合物）且末次随访距本研究的研究干预首次给药不足30天或末次给药距研究干预首次给药不足5个半衰期（以最长者为准）。
26. A:研究期间使用其他试验用药品或试验用器械。
27. A:研究者认为可能干扰研究实施的任何状况，例如：
1. 无法可靠沟通或无法配合研究者。
2. 无法理解或不太可能遵守研究方案的要求、说明、研究相关限制条件且无法理解研究的性质、范围和可能的后果。
28. A:根据研究者的判断，有已知或疑似药物滥用史。
29. A:经常吸烟者（定义为每天吸烟者）或在过去1个月内吸烟或使用尼古丁产品者（包括电子烟）。
30. A:根据研究者判断，有酒精滥用或过度饮酒史。
31. A:根据研究者的判断，摄入了过量含咖啡因的饮料或食物（例如，咖啡、茶、巧克力）。
32. A:筛选时药物滥用、可替宁（尼古丁）或酒精筛查结果呈阳性。
33. A:筛选前1个月内捐献血浆或筛选前3个月内任何献血/失血>500 mL。
34. B: 筛选前7天内发生急性缺血性ASCVD事件。
35. B: 筛选时使用CKD-EPI 2021（年龄、性别）公式计算的eGFR<15 mL/min/1.73m2。
36. B: 任何不受控制的或严重的疾病，或研究者认为可能干扰参加临床研究和/或使受试者面临重大风险任何内科（例如，已知的严重活动性感染或严重CV、血液、肾脏、代谢、胃肠道、呼吸、肝脏或内分泌系统功能障碍）或外科状况。
37. B: 纽约心脏病协会心功能分级为IV级的心力衰竭。
38. B: 筛选前5年内曾患恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌除外）。
39. B: 伴有严重非CVD，存在预期寿命<2年的风险。
40. B: 接受过任何主要器官移植，例如肺、肝、心脏、骨髓、肾。
41. B: 纯合子型家族性高胆固醇血症、筛选前12个月内接受过LDL分离或血浆分离，或存在研究者认为可能干扰临床研究结果解释的任何其他已知基础疾病或状况。
42. B: 未受控制的重度高血压：筛选时或随机化时SBP>160 mmHg或DBP>110 mmHg，无论是否接受抗高血压治疗（基于3次连续读数的平均值）。
43. B: 筛选时任何实验室检查值出现以下偏离；如果检查结果异常，研究者可酌情决定复检：
(a) 筛选时乙型肝炎或丙型肝炎检测的任何结果呈阳性。
(b) ALT>3×ULN。
(c) AST>3×ULN。
(d) TBL>2×ULN（Gilbert综合征受试者除外，如果直接胆红素<1.5×ULN，则TBL 3×ULN可接受）
(e) 肌酸激酶>5×ULN
(f) 尿白蛋白与肌酐比值≥500 mg/g
44. B: 随机化时QTcF>470 ms，或有长QT综合征家族史；Ⅱ-Ⅲ度高度房室传导阻滞和窦房结功能障碍伴严重窦性停搏且未经起搏器治疗；和需要治疗的室性心律失常。
45. B: 既往诊断为肥厚性梗阻性心肌病或任何浸润性心肌病，如肉状瘤病或淀粉样变性。
46. B: 未受控制的2型糖尿病，定义为筛选时HbA1c ≥ 9.5%
47. B: 未充分治疗的甲状腺功能减退症，定义为筛选时TSH > 1.5 ULN或受试者在筛选前3个月内开始或调整甲状腺替代疗法
48. B: 已知在筛选前5年内有酒精和/或药物滥用史。
49. B: 对AZD0780或具有相似化学结构的药物有重度过敏/超敏反应病史。
50. B: 仅适用于女性：目前处于妊娠期（筛选或随机化时经妊娠试验阳性证实）或哺乳期或计划在研究期间怀孕。
51. B: 筛选时正在接受PCSK9抑制剂、siRNA或mAb（已获批或试验用）。
52. B: 筛选前12个月内接受过或研究期间计划使用mipomersen或微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂（例如，lomitapide）。
53. B: 使用PCSK-9抑制剂：筛选访视前12周内使用或研究期间计划使用依洛尤单抗/阿利西尤单抗，或筛选访视前18个月内使用或研究期间计划使用英克司兰，或筛选前3至6个月内使用或研究期间计划使用托莱西单抗、伊努西单抗、昂戈瑞西单抗和瑞卡西单抗。筛选访视前5个半衰期内使用或研究期间计划使用任何其他获批PCSK-9抑制剂。
54. B: 筛选前8周内使用过除血脂康以外的任何降脂中药。
55. B: 筛选前1周内使用过或计划在研究期间使用吉非罗齐。
56. B: 正在接受或在筛选前14天内接受过具有显著QT间期延长黑框警告的药物。
57. B: 参加另一项临床研究，且在筛选访视前30天或5个半衰期（以较长者为准）内接受IMP给药或使用器械。
58. B: 研究期间计划使用其他试验用药品或试验用器械。
59. B: 研究者认为可能干扰研究实施的任何状况，例如：
(a) 无法可靠沟通或无法配合研究者。
(b) 无法理解或不太可能遵守研究方案的要求、说明、研究相关限制条件且无法理解研究的性质、范围和可能的后果。
60. B: 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和研究中心工作人员）。
61. B: 既往在本研究中进行过随机分组。