一项评估中重度活动性克罗恩病儿童受试者的不良事件、疾病活动度变化以及Risankizumab静脉和皮下给药如何在体内转运的研究

1.在开始任何筛选或研究特征程序之前，受试者和/或其合法授权代表必须自愿签署一份经由IEC/IRB批准的知情同意书（以及相关法规要求的未成年人同意书），并注明日期。在日本，受试者的父母或法定监护人必须愿意提供书面知情同意书。在中国，法定监护人必须愿意提供书面知情同意书；年龄为8至< 18岁的受试者也必须提供书面知情同意书
2.申办方和/或研究中心的员工及其直系亲属不得入组本项研究
3.愿意并且能够依从本研究方案中规定的程序
4.儿童受试者，2至< 18岁。如果受试者在基线后的任何时间点年满18岁，可以继续参加研究
扩展队列3 -年龄包括基线时2至< 18岁
5.筛选和基线时的体重必须≥ 10 kg
6.在研究药物首次给药前的筛选期内，实验室检查值必须符合以下标准：
血清ALT ≤ 2 × ULN；
血清AST ≤ 2 × ULN；
血清总胆红素< 2 mg/dL；与Gilbert’s综合征相关的间接胆红素单独升高的受试者除外；
总WBC计数≥ 3,000/L；
ANC ≥ 1,500/μL；
血小板计数≥ 100,000/μL；
血红蛋白≥ 8 g/dL（80 g/L）
7.基线前确诊为CD至少3个月。必须能够提供与克罗恩病诊断相一致（根据研究者的评估）的活检结果相关文件。
8.基线时必须患有中重度活动性CD，定义为PCDAI评分> 30分
9.必须存在粘膜炎症的内镜证据，证实为回结肠或结肠病变的SES-CD ≥ 6（或者对于局限于回肠病变，SES-CD ≥ 4）。所有合格评分均应扣除肠道狭窄评分，并由中心审阅人确认。
10.证实对以下一种或多种类别药物治疗不耐受或应答不足：氨基水杨酸盐（该药物类别不足以符合法国、意大利、荷兰、西班牙和瑞典受试者的资格）、口服局部起效皮质类固醇、系统性皮质类固醇（泼尼松或等效药物）、IMM和/或生物制剂治疗
注：除不耐受或应答不足（IR）之外原因而中止生物制剂治疗的受试者必须符合以下定义的氨基水杨酸盐、口服局部起效或全身皮质类固醇和/或IMM治疗不耐受或IR标准。
（A）具有不耐受病史，包括但不限于超敏反应，每种类型药物特定的不耐受症状和/或体征，例如皮质类固醇治疗后的库欣综合征；生物治疗后的输液相关反应。证实不耐受没有最低剂量或治疗持续时间的要求（不耐受包括已知存在TPMT基因突变或低活动度的受试者）。
（B）应答不足（IR）定义如下：
（B-1）口服氨基水杨酸盐（例如，美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪、巴柳氮）：
根据研究者的判定，在当前或既往接受至少1.2 ~ 2.4 g/天美沙拉嗪、40 ~ 60 mg/kg/天柳氮磺吡啶，或2.25 ~ 6.75 g/天巴柳氮治疗至少4周，持续存在活动性疾病的体征和症状。
（B-2）口服局部起效皮质类固醇（例如，布地奈德）：
根据研究者的判定，在接受9 mg/天布地奈德治疗至少4周期间或之后持续存在活动性疾病的体征和症状。
无法将口服布地奈德逐渐减量至6 mg/天或以下而不出现活动性疾病复发。
（B-3）静脉注射或口服系统性皮质类固醇（泼尼松或等效药物）：
根据研究者的判定，在至少一种给药方案（包括泼尼松≥ 10 mg每天一次等效剂量，口服给药3周或静脉注射1周）逐渐减量期间或之后出现活动性疾病的体征和症状，或
无法将类固醇给药剂量降低至泼尼松5 mg或以下的等效剂量而未出现活动性疾病复发。
11.（接上条）（B-4）IMM：
根据研究者的判定，在当前或既往接受至少一种免疫抑制剂治疗至少90天期间持续存在活动性疾病的体征和症状，包括以下一种或多种药物：
AZA：≥ 1.5 mg/kg/天，四舍五入至最近的可用整片或半片制剂（对于日本、韩国、中国台湾或中国受试者，≥ 1 mg/kg/天）（或证实6 TGN水平为230 ~ 450 pmol/8 × 108 RBC）。
6-MP：≥ 1 mg/kg/天，四舍五入至最近的可用整片或半片制剂（对于日本、韩国、中国台湾或中国受试者，≥ 0.6 mg/kg/天）（或6-TGN水平为230 ~ 450 pmol/8 × 108 RBC）。
MTX：对于体重≥ 20 kg的受试者，≥ 5 mg每周一次，SC、肌内注射或口服给药；或者对于体重< 20 kg的受试者，MTX给药剂量为0.2 mg/kg，最多给药5 mg，每周一次，SC、肌内注射或口服给药。
（B-5）儿童CD患者的生物治疗：
尽管有以下至少一种治疗史，但是持续存在活动性疾病的体征和症状（根据研究者的判定）：
至少接受过一个为期6周的英夫利昔单抗诱导治疗（≥ 5 mg/kg IV，第0周、第2周和第6周给药）
至少一个为期4周的阿达木单抗诱导治疗方案（即，在该给药方案已经批准的国家或地区，对于体重≥ 40 kg[88磅]的受试者，最初在第1天给药160 mg或在连续2天分开给药，两周后在第15天给药80 mg；或者对于体重为17 kg[37磅]至< 40 kg[88磅]的受试者，最初在第1天给药80 mg，两周后在第15天给药40 mg）。
对于既往接受过维多珠单抗、乌司奴单抗或其它研究性药物治疗的受试者，只要最后一次给药距离研究基线超过5个半衰期，即可以入组。
12.研究者根据受试者的病史以及筛选期间的体格检查、实验室检查和12-导联心电图检查结果，判定受试者的健康状况良好。
13.在过去6个月内，受试者不得存在具有临床意义（根据研究者的判定）的药物或酒精滥用史。
14.受试者不得存在遗传性果糖不耐症（一种罕见的遗传学疾病）或对研究药物（及其辅料）和/或其它同类药物的组成有过敏反应或显著敏感的病史。
15.受试者不得在基线前12周内接受过大型手术或计划在本项研究期间实施大型手术（例如：腹股沟疝修补、胆囊切除术、肠切除术）。
16.持续时间> 9年的结肠CD受试者必须具有基线前24个月内结肠镜检查异型增生监测结果呈阴性的证明记录。
17.受试者不得存在以下任何医学病症：
（a）当前诊断为溃疡性结肠炎、未定型结肠炎或单基因IBD。
（b）2岁之前诊断为CD。
（c）诊断或疑似诊断为原发性免疫缺陷。
（d）当前存在已知的CD并发症，例如：
活动性脓肿（腹部或肛周）；
症状性肠道狭窄；
以下5个肠段中有> 2个肠段缺失：末段回肠、右结肠、横结肠、乙状结肠和左结肠，以及直肠；
暴发性结肠炎；
中毒性巨结肠；
或者存在可能需要在研究期间接受手术治疗的任何其它表现。
（e）造瘘术或回肠肛门储袋术。
（f）诊断为短肠或短肠综合征。
（g）基线前3个月内接受过肠切除术（非肠切除术的胃肠手术除外，例如阑尾切除术或造瘘闭合术），或具有超过3次的肠切除术病史。
18.受试者不得出现以下证据：
（a）HBV或HCV感染，定义为：
o HBV：HBs Ag检测阳性（+），或对于HBc Ab阳性（+）的受试者（以及当地要求的HBs Ab阳性[+]受试者），在HBV DNA PCR定性检测中检测出敏感性。
o HCV：在存在抗-HCV Ab的任何受试者中可检测出HCV RNA。
（b）HIV，定义为确认抗HIV HIV Ab检测结果呈阳性。注：如果筛选受试者的HIV Ab检测结果呈阳性，则应该在eCRF中选择第11条资格标准（判定受试者的健康状况良好…），以记录筛选失败。
（c）活动性结核病。
（d）根据研究者评估，基线访视前最后2周内存在活动性全身感染/具有临床意义的感染。
（e）筛选期间存在任何难辨梭菌（例如，症状及通过抗原和基因检测确认毒素阳性样本）或其它肠道病原体感染。
19.受试者不得患有以下任何医学疾病或病症：
（a）近期（过去6个月内）出现过脑血管意外或心肌梗死。
（b）具有需要持续接受免疫抑制治疗的器官移植史。
（c）患有活动性或疑似恶性肿瘤，或过去5年内具有任何恶性肿瘤病史，已成功治疗的NMSC或局灶性宫颈原位癌除外。
（d）既往具有胃肠道异型增生病史，或者在筛选内镜检查期间的任何活检中发现存在异型增生，已完全切除的低级异型增生病灶除外。
20.在COVID-19检测结果呈阳性的受试者中，无症状感染受试者自COVID-19检测结果呈阳性已过去至少5天。对于轻度/中度COVID-19感染者，如果在24小时内没有使用退热药物的情况下发热缓解且其它症状改善，或者自COVID-19检测结果呈阳性已过去至少5天（以较晚者为准），则可以入组。如果研究者根据病史或体格检查结果确认受试者的总体健康状况良好，则受试者可以进行重新筛选。
21.受试者目前不得存在除所研究适应症以外的具有临床意义的医学病症，或者存在研究者确定将会影响受试者参加本项研究、致使受试者不适合接受研究药物治疗或给参加本项研究的受试者带来风险的任何其它原因。
22.妊娠试验：
a) 具有生育能力的女性受试者在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须呈阴性，且研究药物首次给药之前的尿液妊娠试验结果必须呈阴性。
b) 筛选时存在血清妊娠试验临界结果的受试者不得出现临床疑似妊娠或导致临界结果的其它病理学原因，且≥ 3天后进行的血清妊娠试验仍然证实未见阳性结果（除非当地要求禁止）。
c) 尿液妊娠试验基线时尿液妊娠试验结果为临界值或不确定的受试者必须接受一次血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验结果为阳性，则受试者不得参加研究。
23.具有生育能力的女性受试者必须从基线至研究药物末次给药后至少147天（21周或根据当地risankizumab说明书[如果已批准]，以较长者为准）内采取至少一种研究方案规定的节育方法（当地实践可能要求采取2种节育方法）。不具有生育能力的女性受试者无需使用避孕措施
24.女性受试者不得正在妊娠、母乳喂养或考虑在研究期间和研究药物末次给药后约147天（21周或根据当地risankizumab说明书指南[如果已批准]，以较长者为准）内妊娠。
25.受试者在研究药物首次给药前4周内不得接种任何具有复制能力的活病毒或细菌性疫苗，或者预计需要在参加研究期间接种活疫苗，包括研究药物末次给药后至少140天（20周或根据当地risankizumab说明书指南[如果已批准]，以较长者为准）。
26.如果出现以下情况，则受试者将被排除：
（a）接受CD相关抗生素治疗的受试者在基线前没有接受稳定剂量治疗> 14天，或者在基线前14天内停药。
（b）接受口服氨基水杨酸盐治疗的受试者在基线前没有接受稳定剂量治疗> 14天，或者在基线前至少14天内停药。
（c）正在口服皮质类固醇治疗的受试者：
布地奈德> 9 mg/天
泼尼松或等效药物> 20 mg/天，或
在基线前没有接受当前疗程治疗≥ 14天，和在基线前没有接受稳定剂量治疗≥ 7天。
（d）接受IMM（AZA、6-MP、MTX）治疗的受试者：
在基线前没有接受当前疗程治疗≥ 42天
在基线前没有接受稳定剂量治疗≥ 28天，或
基线前≤ 28天停用IMM治疗
27.对于筛选期间使用的药物和治疗，如果出现以下情况，则受试者将被排除：
(a) 接受生长激素治疗的受试者在基线前没有接受稳定剂量治疗至少12周。受试者必须同意在整个研究过程中保持稳定的治疗剂量
(b) 在基线访视前28天内接受静脉注射抗感染药物治疗，或者在基线访视前14天内接受口服/肌内注射抗感染药物（非CD相关）治疗的受试者。这不适用于预防性抗结核治疗
(c) 在基线前28天内接受全胃肠外营养的受试者
(d) 如果接受全肠内营养，则必须在基线前至少2周内接受稳定的方案治疗
(e) 在基线前28天内接受口服环孢菌素、口服他克莫司、吗替麦考酚酯或沙利度胺（对于中国受试者）治疗的受试者
(f) 在基线前28天内接受粪便微生物移植的受试者
28.不允许使用以下既往用药和治疗：
（a）接受以下任何治疗的受试者：
基线前2个药物半衰期（4周）内接受生物制剂治疗：英夫利昔单抗和/或阿达木单抗，包括生物类似药。
或
基线前30天或5个药物半衰期（以较长者为准）接受任何研究性生物制剂或其它药物或程序治疗，或者目前已入组另一项干预性临床研究。
（b）既往接受过p19抑制剂（例如：risankizumab和mirikizumab）治疗的受试者。
（c）受试者在筛选前14天内或筛选期间一直接受口服布地奈德和/或口服泼尼松（或等效药物）联合治疗，吸入剂除外。
（d）在筛选期间接受静脉注射/肌内注射皮质类固醇治疗的受试者。
（e）筛选期间接受治疗性灌肠剂或栓剂治疗的受试者，内镜检查所需除外。
（f）在筛选前≤ 60天内或筛选期间接受血液成分分离术（例如，Adacolumn血液成分分离术）的受试者。
（g）在基线前14天内伴随大麻使用（出于消遣或医学原因），或者在过去的6个月内存在具有临床意义的药物或酒精滥用史的受试者。

1.请参阅入选标准