优替德隆注射液联合贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床试验

1.受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书(ICF)
2.年龄≥18周岁且≤70周岁，性别不限
3.经组织学或细胞学检查证实为非鳞非小细胞肺癌，并伴有脑实质转移但不适合或拒绝局部治疗/手术的患者
4.根据 RECIST v1.1 标准，至少有一个可测量的颅内病灶（之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后该病灶发生明确进展）
5.不需要立即或在研究期间计划对脑转移进行局部治疗
6.晚期治疗期间，既往接受含铂化疗或无法耐受标准治疗或在治疗期间或之后疾病进展，EGFR突变阳性、ALK融合阳性、ROS1融合阳性、NTRK融合、MET14外显子跳跃突变经过充分的靶向治疗，且合并脑转移（脑转移阶段化疗线数≤2线）
；注：(新)辅助治疗期间末次给药后6个月内未进展，不算线数。
7.ECOG 0-1分，预期寿命大于12周
8.患者应具备充足的骨髓储备功能，且无肝、肾、凝血功能障碍，筛选期及入组时基线实验室检查值须满足下列条件：
1)骨髓储备功能：绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L，且白细胞计数≥3×109/L；血小板计数≥100×109/L；血红蛋白≥90g/L；14天内未接受过输血或生长因子如促红细胞生成素、血小板生成素、粒细胞集落刺激因子等治疗；
2)肾功能：尿蛋白<2+（基线尿蛋白≥2+时，7天内进行24小时尿蛋白定量检测，当尿蛋白≤1g时方可入选）
3)肝功能：如无证实的肝转移，AST、ALT≤3×ULN；如有证实的肝转移，AST、ALT≤5×ULN；如无证实的肝转移，总胆红≤1.5×ULN；如有证实的肝转移或 Gilbert 综合征患者（高间接胆红素血症），总胆红≤3×ULN）；
4)凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5，且活化部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN。
9.生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少3个月内与其伴侣同时使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在入组前血或尿妊娠试验必须为阴性

1.原发性恶性脑肿瘤患者；合并脑膜转移患者；
2. 组织学或细胞学证实以鳞状细胞为主要成分的混合性腺鳞癌（鳞癌细胞占比≥10%）；
3. 既往病理学证实存在EGFR突变阳性、ALK融合阳性、ROS1融合阳性、NTRK融合、MET14外显子跳跃突变未经过充分的靶向治疗的患者；
4. 全脑放疗、或颅内所有病灶立体定向适形放疗后，不符合具有RECIST1.1可测量病
灶的患者;
5. 入组前4周内存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（如大量心包、胸腔、腹腔积液）；
6. 入组前2周内接受过以缓解症状为目的的针对非靶病灶的姑息性放疗（如骨病灶放疗缓解疼痛）；既往接受过全脑放疗（WBRT）对于既往接受过立体定向放疗（SRT）或其它 CNS 局部治疗（如鞘内化疗等）者，若其治疗结束时间距首次研究用药超过 2 周可以入组；
7. 系统治疗：所有既往贝伐珠单抗治疗最佳疗效为PD的患者；首次研究用药前4周
内接受过化疗、免疫治疗、抗血管生成药物等系统性抗肿瘤治疗；首次研究用药前
2 周内接受过小分子靶向治疗（如，酪氨酸激酶抑制剂）或以肿瘤为适应症的中药
（包括中成药）。
8. 已知MRI钆造影剂禁忌症，如心脏起搏器、弹片或眼异物；
9. 入组前4周内癫痫发作2次及以上；入组前4周内具有明显的中枢神经系统症状；
10. 已知对优替德隆注射液、贝伐珠单抗及其任何辅料过敏者；
11. 首次服用本研究药物前，有≥2 级的周围神经病变或需要治疗的≥2 级皮疹等皮肤异常或既往抗肿瘤治疗引起的任何毒性尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级(除外 2 级脱发)；
12. 存在贝伐珠单抗使用的禁忌，包括但不局限于以下： -控制不良的严重高血压（收缩压 ≥ 150 mmHg 和/或舒张压 ≥100 mmHg） -脑出血，包括肿瘤脑转移相关 -严重蛋白尿史（如尿液试纸检测 ≥ 2+或 24h 尿蛋白 ≥ 2 g） -既往有高血压危象或高血压脑病病史 -与肿瘤无关的中枢神经系统疾病病史（如惊厥） -首次给药前 6 个月内有血管疾病（如需要治疗的动脉瘤） -首次给药前 3 个月内有咯血病史（每次 2 汤匙鲜红色血） -出血性疾病史或没有使用治疗性抗凝剂的情况下有凝血性疾病 -肿瘤累及大血管 -首次给药前 6 个月内有胃肠道穿孔或瘘病史；
13. 筛选前5年内患有原发肿瘤外的其他恶性肿瘤（已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、乳腺导管原位癌及甲状腺乳头状癌等除外）。
14. 首次研究用药前4周内进行过大型外科手术或尚未从之前任何有创性操作中完全恢复；
15. 首次研究用药前10天内，使用过阿司匹林（>325mg/天）、氯吡格雷、噻氯匹定、西洛他唑或其它已知可以抑制血小板功能与药物，或使用全剂量抗凝剂；
16. 有活动性乙肝和/或丙肝的患者，即HBsAg阳性且HBV DNA阳性、抗-HCV阳性且HCV RNA阳性；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体为阳性；梅毒螺旋体特异性抗体为阳性。
17. 首次研究用药前6个月内发生过重大心脑血管疾病，如充血性心力衰竭（美国纽约心脏病学会心功能分级≥2级）、急性心梗、不稳定心绞痛、男性QTcF＞450 ms或女性QTcF＞470 ms（公式：见附录七：Fredericia’s公式）、脑卒中、短暂性脑缺血发作、需要治疗干预的不稳定的深静脉血栓、动脉血栓和肺动脉栓塞等血栓事件（输液器相关的血栓形成除外）；
18. 入组前2周内需全身性治疗的活动性感染，如重度肺炎、菌血症、败血症等。
19. 首次研究用药前14天内或在研究期间计划接受系统性糖皮质激素治疗（连续使用＞3天，每日接受超过4 mg地塞米松或等效糖皮质激素，针对脑转移病灶及化疗前预处理使用的糖皮质激素除外）或其它免疫抑制治疗的合并重度放射性肺炎或重度间质性肺炎等慢性病的患者。
20. 妊娠或哺乳期的女性；
21. 首次研究用药前4周内参加过其他抗肿瘤临床研究并接受相应治疗的患者。
22. 经研究者判断具有不适合参与本研究的其他原因。