克罗恩病：乌帕替尼在中重度活动性克罗恩病儿童受试者中的有效性、安全性和药代动力学特征

1.受试者和/或其法定授权代表必须能够理解并且愿意遵守研究方案的所有要求，并且在开始任何筛选或研究特定程序之前自愿签署经IEC/IRB批准的知情同意（和适用法规要求的儿童版同意书）并注明日期。
2.男性或女性，基线时年龄为2岁至<18岁。
3.筛选和基线时的体重必须为10 kg
4.愿意并能够遵守本研究方案规定的各项程序。
5.受试者不得被监禁，必须自愿并且能够提供知情同意（例如，受法律保护措施保护[比如受监护/保佐]的成人或无法表达同意的成人以及选择接受精神医疗护理的成人）。应由研究者酌情判断。
6.中重度CD定义为
‐ PCDAI>30
‐ 经中心评审人确认，存在黏膜炎症的证据，定义为SES-CD（不包括肠腔狭窄评分）为6分（病变局限于回肠的受试者SES-CD为4分）。
7.有记录证明基线前确诊为CD，筛选期间通过结肠镜检查证实，排除当前感染、结肠异型增生和/或恶性肿瘤。
必须提供经研究者评估与CD诊断相一致的相应活检结果文件。
8.根据研究者的判断，证实受试者对皮质类固醇、IMM和/或生物制剂治疗IR、失应答、不耐受或存在医学禁忌，具体定义参见下文。美国受试者必须对一种或多种抗TNF治疗应答不足、失应答或不耐受。
‐ 皮质类固醇：
‐ 尽管有至少一种诱导方案治疗史（包括泼尼松或等效药物1 mg/kg/天，或对于受试者体重为40 kg，泼尼松或等效药物40 mg/天口服给药3周或IV给药1周），仍存在持续活动性疾病的体征和症状，
或
‐ 虽无复发的活动性疾病，但无法将皮质类固醇给药剂量逐渐减量至泼尼松或等效药物≤10 mg/天口服给药3周或IV给药1周，或
‐ 接受9 mg/天口服布地奈德或5 mg/天倍氯米松治疗至少4周或以上，受试者持续存在活动性疾病的体征和症状，或
‐ 虽无复发的活动性疾病，但无法将布地奈德的口服剂量逐渐减量至≤6 mg/天。
皮质类固醇不耐受体征可能包括抑郁、重度失眠、骨质减少、类库欣特征等。
‐ IMM：
‐ 在当前或既往至少90天治疗过程中，尽管有以下一种或多种药物治疗史，但是受试者仍然持续存在活动性疾病的体征和症状：
‐ AZA：1.5 mg/kg/天（日本或中国受试者为1 mg/kg/天），四舍五入至最接近的可用片剂或半片制剂数量（或者文件记录6-TGN水平>230 pmol/8×108 RBC），或
‐ 6-MP：1 mg/kg/天（日本或中国受试者为0.6 mg/kg/天），四舍五入至最接近的可用片剂或半片制剂数量（或者6-TGN水平>230 pmol/8×108 RBC）或
‐ MTX注射剂15 mg/周SC或肌肉注射，或
‐ 他克莫司：有文件记录的谷浓度为5 ng/mL
有至少1种IMM不耐受史（包括但不限于：恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、肝酶异常、淋巴细胞减少症或感染，其严重程度足以使医生确定需要永久停药）。
AZA/6-MP不耐受体征应包括肝酶水平升高、胰腺炎等，还可能包括已知TPMT基因突变或低活性或NUDT 15遗传多态性受试者。
注：已知TPMT基因突变或TMPT低活性的受试者不需要接受AZA试验证明不耐受。
注：本研究期间允许口服MTX，但既往或当前口服MTX不足以满足入选标准，除非此类受试者既往接受过皮质类固醇或免疫抑制剂（AZA或6-MP）或生物制剂治疗，且对上述治疗应答不足、失应答或不耐受，或存在医学禁忌。
9.生物制剂：
‐ 尽管有以下任何一种方案治疗史（或根据当地说明书，批准用于儿童用药的给药方案），但是受试者仍然持续存在活动性疾病的体征和症状：
‐ 至少接受过一次为期6周的英夫利西单抗诱导治疗（第0、2和6周，5 mg/kg IV），或
‐ 至少接受过一次为期15天的阿达木单抗诱导治疗（体重为17 kg（37 lb）至<40 kg（88 lb）的受试者：第1天80 mg SC单次给药，随后第15天40 mg SC单次给药；体重≥40 kg（88 lb）的受试者：第1天160 mg SC单次给药，随后第15天80 mg SC单次给药），或
‐ 既往达到临床获益后（尽管有临床获益但停药的，不符合条件），在计划的维持给药期间症状复发，或
‐ 对上述至少1种生物制剂不耐受（包括但不限于输液相关反应、脱髓鞘、充血性心脏衰竭或感染，严重程度足以使医生确定需要永久停药）。
注：证明不耐受不需要提供治疗的最低给药剂量或持续时间。
10.主要研究者根据受试者的病史、筛选期间实验室检查、体格检查和12导联ECG检查结果判定受试者在其他方面健康状况良好。
11.有生育能力的女性受试者的妊娠试验：
受试者在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须为阴性，且在研究药物首次给药前的基线尿妊娠试验结果必须为阴性（当地实践可能要求受试者在基线时进行血清妊娠试验）。
‐ 如果受试者在筛选时血清妊娠试验结果为临界值，则不得存在临床怀疑妊娠的情况或导致临界值的其他病理学原因，且必须在3天后进行一次血清妊娠试验，以证实仍然没有阳性结果（除非当地要求禁止检测）。
‐ 基线尿妊娠试验结果临界值或不确定的受试者必须进行血清妊娠试验。出现此类情况时，如果血清妊娠试验结果呈阳性，则受试者不得入组本研究。
12.11. 有生育能力的女性受试者从基线至研究药物末次给药后至少30天内必须采取至少一种研究方案规定的高效避孕措施。使用者依赖性较高的避孕措施应与下文“妊娠/避孕/伴侣注意事项章节”所述的屏障避孕法结合使用。无生育能力的女性受试者无需采取避孕措施。
13.女性受试者当前未处于妊娠期或哺乳期，且研究期间和研究药物末次给药后约30天内无妊娠计划。

1.既往史：
‐ 2岁前确诊为CD。
‐ 目前存在已知的CD并发症，例如：
‐ 活动性脓肿（腹部或肛周）；
‐ 有症状的肠道狭窄；
‐ 以下5个肠段中缺失>2个肠段：回肠末端、右半结肠、横结肠、乙状结肠和左半结肠以及直肠；
‐ 造瘘术或回肠肛门储袋术；
‐ 基线前3个月内接受过肠切除术，或有>3次肠切除术史。
2. 有以下任何一种病史：
‐ 当前诊断为UC、未定型结肠炎或单基因IBD；
‐ 暴发性结肠炎或中毒性巨结肠；
‐ 有胃肠道穿孔（阑尾炎或机械性损伤所致穿孔除外）、憩室炎或根据研究者判断显著增加GI穿孔风险的病史，包括肠扭转和/或肠套叠（肠伸缩）；
‐ 当前诊断为任何原发性免疫缺陷；患有可能影响药物吸收的疾病，包括但不限于短肠综合征或胃旁路术；但是有胃束带术/胃分段切除术史者不在排除之列。
3. 有证据表明出现以下任何一种情况：
‐ 筛选期间感染艰难梭菌（即，出现感染症状且Ag和基因检测结果证实毒素样本阳性）或其他肠道病原体；
‐ ≥2次带状疱疹发作史，或≥1次播散性带状疱疹发作史；
‐ ≥1次播散性单纯疱疹发作史（包括疱疹性湿疹）；
‐ HIV感染定义为确认抗HIV Ab检测结果呈阳性；
‐ 存在活动性TB或符合TB排除标准；
‐ 基线访视前30天内需要IV给予抗感染药物治疗的活动性感染，或者基线访视前14天内需要口服/肌内注射抗感染药物治疗的活动性感染；
‐ 根据研究者的临床评估，受试者存在不宜参加本研究的慢性复发性感染和/或活动性病毒感染。
4. 有证据表明出现以下任何一种情况：
‐ HBV：HBc Ab阳性（+）受试者（以及乙型肝炎表面抗体阳性（+）受试者，如果当地强制要求）的HBs Ag检测结果呈阳性（+）或HBV DNA PCR定性检测结果为可检测到；
‐ HCV：在任何具有抗HCV Ab的受试者中可检出HCV RNA。
5. 有以下任何一种医学疾病或病症既往史：
‐ 近期（过去6个月内）出现过脑血管意外、心肌梗死，接受过冠状动脉支架植入术或主动脉冠状动脉旁路术；
‐ 血栓事件，包括深静脉血栓形成和肺栓塞；
‐ 已知易导致高凝状态的遗传性疾病；
‐ 有器官移植史且需要持续使用免疫抑制剂；
‐ 对研究药物成分（及其辅料）和/或其他同类产品有过敏反应或显著过敏；
‐ 恶性肿瘤，成功治愈的NMSC或局部宫颈原位癌除外。
6. 在研究药物首次给药之前的筛选期内，受试者的实验室检查值符合以下标准：
‐ 血清AST>2×ULN；
‐ 血清ALT>2×ULN；
‐ 年龄<18岁受试者的eGFR<60 mL/min/1.73 m2（采用改良Schwartz公式计算）；
‐ 总WBC计数<3,000/L；
ANC<1,500/L；
‐ 血小板计数<100,000/L；
‐ ALC<800/L；
‐ 血红蛋白<9 g/dL
7. 存在研究者认为受试者不适合参加研究、接受研究药物治疗或参加研究将面临风险的原因。在已知有静脉血栓栓塞事件风险因素的患者中，研究者已全面评价了参加本试验的风险和获益并与受试者进行了讨论。
8. 在过去6个月内存在有临床意义（由研究者判断）的药物或酒精滥用史。可根据研究者的判断在筛选时进行尿药物筛查。
9. 仅日本受试者：筛选期间β-D-葡聚糖检测结果呈阳性，或者连续2次β-D-葡聚糖结果不确定（耶氏肺孢子虫感染筛查）
10. 受试者的COVID-19检测结果呈阳性，无症状受试者进入研究时距COVID-19检测结果呈阳性不足5天。如果轻型/中型COVID-19感染受试者在未使用退热药的情况下，发热症状消退超过24小时，且其他症状好转，或自COVID-19检测结果呈阳性起已过5天（以晚发生者为准），可以入组。如果研究者根据受试者的健康状况认为适当，可对受试者进行重新筛选。
11. 受试者在基线前至少2个半衰期（分别为20天和28天）内未停用英夫利西单抗和阿达木单抗（包括生物仿制药）。
12. 受试者在基线前至少2个半衰期（即，那他珠单抗为20天，赛妥珠单抗为28天，乌司奴单抗为38天，维得利珠单抗为50天，risankizumab为56天）内未停用任何其他CD相关生物制剂，目前未入组另一项干预性临床研究。
注：研究者可酌情在筛选期间评估生物制剂药物水平，作为完成所需洗脱期的替代方案。如果记录证实使用市售试剂盒无法检出生物制剂治疗的药物水平，则在基线之前无需设定最短洗脱期。
13. 符合以下任一标准：
‐ 接受CD相关抗生素治疗的受试者：在基线前至少14天未接受稳定剂量治疗，或基线前14天内已停用此类药物；
‐ 接受口服氨基水杨酸制剂治疗的受试者：在基线前至少14天未接受稳定剂量治疗，或基线前14天内已停用此类药物；
‐ 接受皮质类固醇治疗的受试者符合以下条件：泼尼松或等效药物>30 mg/天；或布地奈德>9 mg/天；或在基线前至少14天未接受当前方案治疗且基线前至少7天未接受稳定剂量治疗；
‐ 在筛选前14天内或在筛选期间正在同时口服布地奈德（或口服倍氯米松）和口服泼尼松（或等效药物），但局部给药或吸入剂除外；
‐ 接受MTX治疗的受试者：基线前42天未接受当前方案治疗且基线前28天未接受稳定剂量的MTX治疗；
‐ 受试者在基线后30天内既往暴露于JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼、filgotinib，包括局部给药制剂）；
‐ 注：入组研究前接受过JAK抑制剂治疗的受试者，如果未出现应答不足或失应答，则可入组研究；
‐ 受试者在内镜筛查前14天内或筛选期间接受过治疗性的灌肠剂或栓剂（即直肠给药氨基水杨酸/皮质类固醇），内镜检查所需除外；
‐ 受试者在基线前30天内接受过口服环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯或沙利度胺治疗；
‐ 受试者在基线前10天内接受过AZA或6-MP治疗（应停用AZA或6-MP）；
‐ 受试者在基线前7天内接受过非甾体抗炎药（NSAID）治疗，局部使用NSAID和用于保护心血管的低剂量阿司匹林除外；
‐ 受试者在筛选前60天内或筛选期间接受过血浆置换术（例如，Adacolumn血浆置换术）；
‐ 受试者在基线前14天内使用过大麻（娱乐性或出于医学所需）；
‐ 受试者在基线前28天内接受过全肠外营养。如果接受EEN，基线前至少2周未接受稳定剂量治疗；
‐ 受试者在基线前30天内接受过口服或肠外中药治疗。
14. 受试者在基线前30天内接受过粪菌移植
15. 从筛选开始至研究药物给药结束期间，受试者使用已知的强效细胞色素P450 3A（CYP3A）抑制剂或强效CYP3A诱导剂进行全身治疗。
16. 受试者在研究药物首次给药前30天内（或当地要求的更长时间）接种过任何具有复制潜力的活疫苗，或预计在参加研究期间（包括研究药物末次给药后至少30天，或当地要求的更长时间）需要接种任何具有复制潜力的活疫苗。允许使用无复制潜力的活疫苗（如JYNNEOS猴痘疫苗）。