一项在慢性和/或亚急性皮肤型红斑狼疮成人患者中考察anifrolumab的有效性和安全性的两阶段、III期研究

1.签署ICF时的年龄必须在18-70岁（含）之间的男性和/或女性受试者。
2.体重≥40.0 kg。
3.受试者须确诊慢性CLE（包括盘状CLE和其他亚型）和/或亚急性CLE，伴或不伴全身表现。注：在以慢性和/或亚急性CLE为主的患者中，可以同时存在急性CLE表现（如果发生的话）。诊断必须经以下临床和组织学 证实：
（a）筛选时CLASI-A总评分≥10分，并在随机分组时确认。
（b）筛选时CLA-IGA-R红斑评分≥3分，CLA-IGA-R OMC评分≥1分，并在随机分组时确认。
（c）对抗疟药治疗应答不足或不耐受。
（i）筛选前使用至少一种抗疟药至少12周（可接受不持续给药）。受试者须在签署ICF前接受至少2周稳定剂量的抗疟药治疗。
或
（ii）既往记录有因耐受性差和/或副作用停用抗疟药。
如果由于医学原因（特别是存在医学禁忌症时）而未开始抗疟药治疗，则在筛选前任何时间必须尝试使用过以下至少一种治疗慢性或亚急性CLE的药物：
■外用钙调磷酸酶抑制剂，给药≥3个月。
■全身性糖皮质激素，给药≥6周。
■常规免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（或麦考酚酸）、维甲酸、氨苯砜或甲氨蝶呤，给药≥3个月。
受试者接受入选标准3（c）
（ii）所述的一种标准治疗方案治疗，但剂量必须符合表18的指导意见且须在签署ICF前至少2周内保持稳定。
4.符合以下所有TB标准：
（a）筛选访视前或筛选访视期间，无活动性TB病史或体征或症状。
（b）胸部X线检查（在筛选期间或签署ICF前12周内获得）或胸部CT扫描（签署ICF前12周内）显示无活动性TB证据或既往TB感染迹象。
（c）近期未与活动性TB患者接触，或者如果有此类接触，则转诊至TB专科医生处，在随机分组前进行额外评价（在源文件中全面记录），并且如果有必要，在研究干预首次给药前开始接受适当的潜伏性TB治疗。
（d）初始筛选访视前无潜伏性TB病史，但有记录已完成适当治疗的潜伏性TB除外。
5.受试者必须在筛选时接受研究中心实验室的TB IFN-γ释放试验IGRA（例如QFT-G试验）检测，并获得以下任何结果：
（a）阴性结果。
（b）阳性结果：转诊至TB专科医生处接受评价，并排除活动性TB，并根据当地标准治疗在研究干预首次给药前开始潜伏性TB治疗。
（c）通过使用相同的检测方法重复检测确认的不确定的检测结果：
（i）如果是在流行地区，受试者必须转诊至TB专科医生处进行评价（在源文件中全面记录评估和治疗建议），并在研究干预首次给药前开始适当的潜伏性TB治疗（如有必要）。如果不需要潜伏性TB治疗，受试者可在不接受潜伏性TB治疗的情况下入组研究，但在前6个月内必须每3个月进行一次复检。如果6个月时的复检结果不确定或为阴性，受试者可继续参加研究而无需进一步检测。
ii）如果是在非流行地区，受试者可直接入组研究，而无需转诊至TB专科医生或接受潜伏性TB治疗，但必须在前6个月内每3个月进行一次复检。如果在6个月结束时复检的结果不确定，受试者可继续参加研究，而无需治疗，并接受常规TB检测。
注：
-无论在流行地区或非流行地区，复检（初始不确定的检测结果之后）IGRA检测结果为阳性的受试者均应转诊至TB专科医生处进行评估，以排除活动性TB，并在任何研究干预给药前开始适当的潜伏性TB治疗（在源文件中全面记录评估和治疗）。
6.男性和女性受试者的避孕措施应符合当地有关临床研究受试者所用避孕方法的相关法规。
（a）女性受试者
（i）筛选时的血清β-hCG检测结果为阴性（仅WOCBP）：
（ii）具有生育能力的女性（WOCBP）在研究干预给药前，随机分组（第1天）时的尿妊娠试验结果必须为阴性。
（iii）无生育能力的女性必须为绝经后或接受过绝育手术（例如：双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或全子宫切除术），并应将其记录在受试者的病历中。
（iv）以下年龄特定要求可能适用于绝经后状态：
■接受HRT的女性：
对于<50岁的女性，如果在停用HRT后闭经≥12个月，且筛选期间采集的样本中FSH水平在绝经后女性的实验室正常范围内，则认为其处于绝经后状态。在证明FSH在绝经范围内之前，应将受试者视为WOCBP。
对于≥50岁的女性，如果在停用所有HRT后闭经≥12个月，则认为其处于绝经后状态。
■未接受HRT的女性：
对于<60岁的女性，如果闭经≥12个月且筛选期间采集的样本中FSH水平在绝经后女性的实验室正常范围内，则认为其处于绝经后状态。
对于≥60岁的女性，如果在计划的随机分组日期前已闭经≥12个月且无其他医学原因，则认为其处于绝经后状态。
如果不符合上述标准，则应将受试者视为WOCBP
（v）从筛选至研究干预末次给药后16周，具有生育能力的女性必须使用1种高效避孕方法加男用避孕套，除非受试者手术绝育（例如双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或全子宫切除术）、其男性伴侣不育/无生育能力、绝经后至少12个月、或按照受试者的惯常生活方式持续禁欲。女性受试者在研究期间和研究干预末次给药后16周内不得捐献卵子。
（vi）高效避孕方法包括表16中所列的方法。
（b）男性受试者
（i）从随机分组（第1天）至研究干预末次给药后至少16周期间，所有具有生育能力且性生活活跃的男性均必须使用避孕套。强烈建议男性受试者的女性伴侣在此期间也使用表16所示的有效避孕方法。
（ii）男性在青春期后被认为具有生育能力，除非其既往接受过双侧睾丸切除术或输精管切除术，并应将其记录在受试者的病历中。男性受试者在研究期间和研究干预末次给药后16周内不得捐献精子。
表16高效避孕法内容及一些无效避孕方法详见方案中所述。
7.能够签署知情同意书，其中包括遵守ICF和本CSP中所列出的要求和限制条件。
8.在采集支持基因组计划的可选基因组学计划研究用样本之前，提供签署并注明日期的可选基因组学研究信息和同意书。
9.既往或目前性生活活跃且宫颈完整的女性必须有根据当地指南进行的宫颈癌筛查记录（巴氏涂片或HPV检测），并且在随机分组前2年内检查结果正常。如果在随机分组前2年内记录有任何异常宫颈癌筛查结果，必须重复检查以确认受试者的合格性。 （a）年龄<25岁且从未有过性行为或有充分记录的HPV疫苗接种记录的女性可不需要进行宫颈癌筛查试验，由研究者酌情决定。
10.筛选时，根据当地政策，抗原或PCR检测结果（当地或中心实验室，视情况而定）为阴性，此外，根据COVID-19调查问卷，筛选前2周内无已知或疑似COVID-19暴露。
（a）如果存在已知或疑似暴露，则在已知或疑似暴露后2周获得的检测结果须为阴性，且受试者必须保持无症状才能入组研究。
注：筛选时呈阳性的受试者可在轻度/无症状感染6周后或由研究者酌情决定重新筛选，前提是未发生重度COVID-19疾病或后遗症。如果筛选失败的原因是COVID-19检测阳性，则可对受试者进行第二次重新筛选。

1.根据研究者的判断，研究者认为不适合参加研究的任何医学状况。
2. 已知在签署主ICF前的1年内有药物或酒精滥用史（经研究者确认）。
3. 根据筛选时的C-SSRS评估，过去6个月内有自杀想法史或证据（严重程度为4[主动：有方法和意图，但无计划]或5[主动：有方法、意图和计划]）；或过去12个月内有任何自杀行为，或受试者一生中反复出现自杀行为。
4. 重度或危及生命的SLE，包括但不限于，例如活动性肾炎、中枢神经系统疾病和重度系统性血管炎。
5. 存在需要或可能需要在研究期间使用禁用药物或以高于方案允许的剂量使用限制药物的活动性SLE或Sjogren综合征。
6. 除慢性或亚急性CLE外，任何可能干扰研究的活动性皮肤疾病（例如银屑病、湿疹、皮肤血管炎[与CLE病变相关的血管炎是可接受的]、皮肌炎皮疹、冻疮样狼疮/结节病或证据充分的药物性狼疮）。
7. 需要住院和IV抗生素治疗的复发性感染史（例如，在过去24周内有3次或以上相同类型的感染）。
8. 已知有原发性免疫缺陷病史、脾切除术史，或任何使受试者易于感染的基础疾病，或筛选时经中心实验室确认的HIV感染阳性结果。在筛选期间拒绝进行HIV检测的受试者将无资格参加本研究。
9. 确认以下项目的乙型肝炎血清学检查结果呈阳性：
（a）HbsAg，或
（b）筛选时，HbsAg和中心实验室追加检测发现HBV DNA高于LLOQ。
注：筛选时HbcAb阳性的受试者将每3个月检测一次HBV DNA。受试者的HBV DNA水平必须保持低于中心实验室的LLOQ才有资格继续参加研究。在日本，筛选时HbcAb阳性和/或HbsAb阳性的受试者将每3个月检测一次HBV DNA。然而，这一要求不包括HbcAb阴性、HbsAb阳性且有明确既往乙型肝炎病毒疫苗接种证据的受试者。
10. 活动性丙型肝炎感染（定义为经中心实验室确认的HCV抗体阳性且可检测到HCV RNA）。
11. 在随机分组（第1天）前任何时间发生的任何重度带状疱疹感染病例，包括但不限于：非皮肤疱疹（曾经）、疱疹性脑炎（曾经）、复发性带状疱疹（定义为2年内发作2次）或累及视网膜的眼部疱疹（曾经）。
12. 签署ICF前12周内未完全痊愈的任何带状疱疹感染。
13. 签署ICF前12周内未完全痊愈的任何临床CMV或EB病毒感染。
14. 在随机分组（第1天）前3年内需要住院或IV抗菌治疗的机会性感染。
15. 以下任何一项：
（a）在签署ICF前8周内出现具有临床意义的慢性感染（即骨髓炎、支气管扩张等）（允许慢性指[趾]甲感染）。
（b）在签署ICF前至少4周未完成需要住院或IV抗感染药物治疗的任何感染。
16. 在随机分组（第1天）前2周内出现需要口服抗感染药物（包括抗病毒药物）的任何感染。
17. 有癌症病史或疑似近期恶性肿瘤，但以下除外：
（a）随机分组（第1天）前≥3个月已记录成功治愈的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌。
（b）随机分组（第1天）前≥1年通过根治性治疗获得明显成功的原位宫颈癌。
18. COVID-19：
（a）任何重度COVID-19感染史（例如，延长住院时间[不排除出于观察目的住院]）或任何既往COVID-19感染伴记录的长期COVID-19和/或有临床意义的未痊愈后遗症。
首次给药前6周内的任何轻度/无症状COVID-19感染（实验室确认或基于临床症状怀疑存在感染），由研究者酌情决定。
19. 由于与大流行或突发公共卫生事件相关的情况，未能遵守所有要求的筛选程序。
20. 在签署ICF前的5个半衰期或12周（以较长者为准）内，禁止使用所有生物制剂（获批用于任何适应症或试验性药物）。
21. 在签署ICF前≤26周接受任何直接作用的细胞毒性B细胞耗竭治疗（例如利妥昔单抗），或者如果在签署ICF前>26周接受过此类治疗，B细胞绝对计数低于正常值下限或低于接受B细胞耗竭治疗前的基线值（以较低者为准）。
22. 签署ICF前16周内使用任何治疗CLE的试验用药品。
23. 已知对研究干预制剂的任何成分有过敏史或反应史或对任何人丙种球蛋白治疗有速发严重过敏反应史。
24. 对人蛋白或单克隆抗体有任何速发严重过敏反应史。
25. 接受以下任何治疗：
（a）签署ICF前8周内接种过任何活疫苗或减毒疫苗
（i）接种死疫苗、灭活或重组疫苗是可接受的。
（ii）阿斯利康建议研究者确保所有受试者在入组研究前及时接种所需的疫苗，包括流感疫苗（灭活/重组）。
（b）签署ICF前4周内接受输血或血液制品。
（c）签署ICF前8周内接受任何市售JAK、TYK或SYK抑制剂。
（d）签署ICF前2周内接受过局部（皮肤）超高效价类固醇（根据WHO分类）治疗。
（e）签署ICF前4周内使用沙利度胺或来那度胺。
（f）既往接受过anifrolumab。
26. 筛选时（随机分组[第1天]前6周[42天]内），存在以下任何一项情况（注：筛选期间实验室检查结果的复检可重复进行一次）：
（a）天门冬氨酸氨基转移酶>2.0×ULN。
（b）丙氨酸氨基转移酶>2.0×ULN。
（c）总胆红素>ULN（除非归因于吉尔伯特综合征）。
（d）血清肌酐>2.0 mg/dL（或>181 μmol/L）。
（e）尿蛋白/肌酐比率>2.0 mg/mg（或>226.30 mg/mmol）。
（f）中性粒细胞计数<1000/μL（或<1.0×109/L）。
（g）血小板计数<25000/μL（或<25×109/L）。
（h）血红蛋白<8 g/dL（或<80 g/L），或者如果与受试者的疾病（例如活动性溶血性贫血）相关，则为<7 g/dL（或<70 g/L）。
（i）筛选时，糖化血红蛋白（HbA1c）>8%（或>0.08）（仅糖尿病受试者）。
27. 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心的工作人员）。
28. 经研究者判断，如果受试者不太可能遵守研究程序、限制性规定和要求，则不应参加研究。
29. 同时入组另一项试验用药品的临床研究。
30. 哺乳期或妊娠期女性，或计划在从筛选开始至研究干预末次给药后安全性随访期结束期间任何时间怀孕的女性。
31. 签署ICF前≤4周内存在自然流产或人工流产、死产或活产或妊娠。
32. 签署ICF前8周内进行过大手术或计划在研究期间进行择期大手术。