在晚期HER2表达胆道癌患者中评估T-DXd联合rilvegostomig对比SoC化疗的III期研究

1.在任何强制性研究特定步骤、采样和分析之前签署书面知情同意书并注明日期。
2.男女不限，必须≥18岁。其他年龄限制可依照当地法规执行。
3.男女不限，必须≥30 kg。
4.患有既往未接受过治疗的不可切除、局部晚期或转移性BTC。允许既往接受过围手术期治疗和/或辅助治疗，但辅助治疗结束与确诊局部晚期或转移性疾病之间必须间隔>6个月（180天）。
5.经组织学证实的HER2表达（IHC 3+或IHC 2+）的BTC患者： a. 在研究安全性导入期部分，使用当地确认的HER2 IHC检测结果（IHC 3+ 或IHC 2+）确定合格性。 b. 在研究随机部分，通过对BTC患者的肿瘤组织进行前瞻性中心检测或从已有当地检测结果中获取经组织学证实的HER2表达（IHC 3+）进行确定。
6.患者必须提供不超过3年的FFPE肿瘤样本进行组织IHC染色，用于中心实验室检测HER2表达、PD-L1状态和其他相关检测。强制性FFPE肿瘤样本应来自最近一次活检，原发性肿瘤或转移性活检均可。可接受手术或诊断活检采集的存档样本用于确认HER2状态。肿瘤含量不足的样本和细胞样本不能用于肿瘤HER2或PD-L1状态评定。有关样本要求的更多详细内容请见诊断学检查手册和中心实验室手册。注：该要求适用于所有患者，包括通过当地结果入组的IHC 3+患者。
7.研究者根据RECIST v1.1评估至少有一个靶病灶。注：该要求仅适用于试验随机部分。
8.研究干预药物给药前28天内左心室射血分数≥50%。
9.WHO/ECOG体能状态为0或1分。
10.随机化前14天内器官和骨髓功能正常。
11.与未行绝育术男性伴侣性生活活跃且具有生育能力的女性需具有绝经后状态或血清妊娠试验结果为阴性的证据。对于具有生育能力的女性，在筛选访视时必须具有血清妊娠试验阴性结果（试验的灵敏度必须至少为25 mIU/mL），每次试验用药品给药前尿β-人绒毛膜促性腺激素妊娠试验结果必须呈阴性。具有生育能力的女性是指未进行手术绝育（即，行双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性。如果在无其他医疗原因的情况下已停经12个月，则视为绝经后女性。
12.与未行绝育术男性伴侣性生活活跃且具有生育能力的女性患者必须从筛选开始使用表12中的至少1种高效避孕方法，并且必须同意在IMP末次给药后7个月内继续使用此类预防措施。在研究期间和IMP末次给药后7个月内，女性患者必须避免哺乳
13.自筛选期至整个研究治疗期间以及研究药物末次给药后7个月内，女性患者不得捐献卵子或取出卵子自用。如需保留卵子，则应考虑在入选本研究前进行。
14.对于与具有生育能力的女性性伴侣性生活活跃的未绝育男性患者，从筛选至IMP末次给药后6个月结束，必须使用含杀精剂的避孕套。强烈建议男性患者的女性伴侣也至少采用表12中的一种高效避孕方法（第5.3节）。
15.对于存在HBV感染（特征为HBsAg和/或抗HBc阳性且可检测到HBV DNA[≥10 IU/mL或高于当地实验室的检测限]）的患者，必须在随机化前按照当地实践接受抗病毒治疗，以确保病毒被充分抑制。患者必须在研究期间和研究治疗末次给药后6个月内继续接受抗病毒治疗。抗HBc检测阳性且HBV DNA检测不到（<10 IU/mL或低于当地实验室的检测限）的患者不需要抗病毒治疗，除非治疗期间HBV DNA超过10 IU/mL或达到当地实验室的检测限。活动性HBV和HCV合并感染（经抗HCV抗体阳性证实）以及活动性HBV和丁型肝炎病毒合并感染患者无资格参加研究。
16.随机分组前有足够的治疗洗脱期

1.既往暴露于其他HER2靶向疗法、ADC、免疫检查点抑制剂（例如抗PD-1/PD-L1或CTLA-4）和治疗性抗癌疫苗。
2. 患有组织学证实的壶腹癌。
3. 存在物质滥用史或研究者认为可能干扰患者参与临床研究或临床研究结果评价的任何其他医学疾病史（如具有临床意义的心脏或心理疾病）。
4. 有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未经治疗和有症状、或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。发生临床非活动性脑部转移的患者可入选本研究。如果患者接受脑部转移治疗后不再具有症状且无需糖皮质激素或抗惊厥药治疗，并已从放疗急性毒性反应中恢复，则可入选本研究。全脑放射治疗结束必须距研究随机化至少2周。
5. 在随机分组/入组前6个月内具有心肌梗死病史、有症状的充血性心脏衰竭（纽约心脏病学会II级至IV级）、不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常类疾病或近期（<6个月）发生心血管事件（包括卒中）的患者。筛选时肌钙蛋白水平高于ULN（由生产商规定）且无任何心肌梗死相关症状的患者应在入选前接受心脏病会诊，以排除心肌梗死。
6. 与腹泻相关的严重慢性胃肠疾病（例如活动性炎症性肠病）；需要全身治疗的活动性非感染性皮肤病（包括任何等级的皮疹、荨麻疹、皮炎、溃疡或银屑病）。
7. 在过去2年内需要全身治疗（例如，使用、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（例如类风湿性关节炎、舍格林综合征、肉状瘤病等），或在筛选时有记录或疑似肺部受累。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不视为是全身治疗，并且是允许的。针对入选研究的患者，应将完整的疾病详情记录于eCRF中。
8. 基于筛选期三次12导联心电图结果平均值，校正后的QT间期（QTcF）延长至>470 msec（女性）或>450 msec（男性）。
9. 肺部疾病相关标准：- 有（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史、当前有ILD/非感染性肺炎、或筛选时影像学检查不能排除疑似ILD/非感染性肺炎。-具有临床意义的肺部特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（例如，研究入组前3个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、胸腔积液等）。-既往全肺切除术。
10. 需要IV抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗的未受控制的感染。
11. 活动性原发性免疫缺陷，已知存在未受控制的活动性HIV感染或HCV。HCV抗体呈阳性的患者中，仅聚合酶链反应显示HCV RNA为阴性的患者有资格入组研究。如果当地法规或机构审评委员会/伦理委员会要求，受试者应在随机化/入组前接受HIV检测。
12. 急性甲型
13. 德曲妥珠单抗或rilvegostomig首次给药前30天内接种减毒活疫苗（mRNA和无复制能力的腺病毒疫苗不视为减毒活疫苗）。注：如果入选，患者在研究期间及IMP末次给药后30天内不得接种活疫苗。
14. 既往抗癌治疗后毒性未缓解，定义为毒性尚未缓解至≤1级或基线（脱发除外）。注：发生研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性、稳定的2级毒性（定义为[随机分组/入组/第1周期第1天]前至少3个月内未恶化至>2级，并可通过标准治疗进行控制）的患者可入选研究，包括： -化疗引起的神经病变 -疲劳 -既往免疫肿瘤治疗的残留毒性：1级或2级内分泌疾病，可能包括： * 甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症 * 1型糖尿病 * 高血糖症 * 肾上腺功能不全 * 肾上腺炎 * 皮肤色素减退（白癜风）
15. 已知对研究治疗或任何研究药物和/或任何辅料过敏或超敏反应。
16. 对其他单克隆抗体有重度超敏反应史。
17. 妊娠或哺乳期的女性患者，或计划妊娠的患者。
18. 其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：已接受根治性治疗，在研究干预治疗首次给药前3年内无已知活动性疾病，且潜在复发风险较低的恶性实体瘤；已充分切除的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，已接受潜在根治性治疗的恶性雀斑样痣或接受充分治疗且无疾病证据原位疾病。
19. 患有需要引流、腹腔分流术或CART治疗的胸腔积液、腹水或心包积液（在筛选评估前2周内不允许引流和CART）。
20. 当前正在使用，或研究药物首次给药之前14天内使用过免疫抑制药物。以下情况除外：- 鼻内、吸入、外用类固醇或局部注射类固醇（如，关节内注射）。 - 生理剂量的全身性皮质类固醇，不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量。 - 类固醇作为超敏反应的预防用药或作为止吐药（如CT扫描预防用药）。
21. 合并接受任何抗癌治疗。可同时使用激素疗法治疗非癌症相关的病症（如，激素替代疗法）。
22. 同种异体器官移植史。
23. 在当前研究或既往T-DXd或rilvegostomig临床研究中接受过随机化，不考虑治疗组分配情况。
24. 在随机化前6个月内参与另一项临床研究并接受其研究干预治疗或使用研究用医疗器械，或同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项干预性研究的随访期。