在中国阿尔茨海默氏病受试者中评价甲磺酸氢甲硫堇（LMTM）单药治疗的随机、双盲、安慰剂对照、两组、12 个月的安全性和疗效研究

1.基于2011 年美国国家老龄化研究所（NIA）/阿尔茨海默氏病协会（AA）标准诊断的AD，包括疑似AD 和由AD 引起的轻度认知受损（MCI-AD）：
？ 疑似AD
简而言之，疑似AD 痴呆必须符合NIA/AA 中“全因痴呆”的标准并确认由AD 导致，且起病隐袭、至少在两个认知领域（学习与记忆、语言、执行功能、视觉空间技能）的受损加重，病情显著干扰工作或日常活动，且无法归因于谵妄、药物、重大精神疾病、医学疾病、脑血管疾病、其他形式的痴呆或神经障碍。将由研究中心的诊断医生独立确认诊断是否准确，
或
？ MCI-AD
与经知识渊博的知情人或临床医生验证的MCI-AD 受试者的既往水平相比，受试者应存在认知变化的相关证据。也可能存在其他轻度认知缺陷，但必须仍具有独立的功能能力。受试者不得符合痴呆标准。认知变化必须为轻度，不得有社交或职业功能显著受损的证据。损害不得归因于谵妄、药物、重大精神疾病、医学疾病、脑血管疾病、其他形式的痴呆或神经障碍。
2.根据分层要求，筛选时MMSE 评分为16-27（含）
3.筛选时总体CDR 评分为0.5 至2（如果为0.5，则以下其中一个功能领域的评分必须>0：社会事务、家庭生活与业余爱好或个人照料）
4.筛选时年龄<85 岁
5.女性受试者必须符合下列一项：
？ 手术绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术/卵巢切除术）至少6 个月
？ 至少6 个月前接受过双侧输卵管闭塞/结扎
？ 绝经后至少1 年
？ 采取适当的避孕措施（与杀精泡沫、凝胶、薄膜、乳膏或栓剂合用的屏障避孕法[如避孕套、避孕隔膜或宫颈/穹窿帽]；宫内避孕器[IUD]或系统；基线前至少90 天口服或以长效注射剂注射或植入激素避孕药；或伴侣输精管切除[有适当的输精管切除术后记录证明射精中不存在精子]）或完全禁欲（如果符合受试者的首选和惯常生活方式）；受试者必须有能力采取适当的避孕措施并同意在整个研究期间（包括研究药物末次给药后4 周内）持续采取适当的避孕措施
6.受试者和/或符合当地和国家法律的法定代理人（LAR；在受试者决策能力下降的情况下）能够阅读、理解并提供研究中心指定语言的知情同意书
7.有一名（或多名）确定的符合以下标准的成人研究同伴（即护理人员或知情人）：
？ 与受试者一起生活，或研究者根据接触程度评定该研究同伴足以对受试者不同时间的行为和功能变化进行有意义评估，并提供安全性和耐受性信息（例如，每天与受试者的平均相处时间≥1 小时，每周≥3 天）
？ 自愿提供参与研究的知情同意书
？ 能够阅读、理解和使用研究中心指定的语言
？ 同意陪同受试者参加每次研究访视
？ 能够核实研究药物依从性
8.受试者在基线评估前至少60 天不得服用任何AChEI（即，多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀或石杉碱甲）、美金刚、甘露寡糖二酸和/或TCM
？ 既往从未接受过AChEI、美金刚、甘露寡糖二酸和/或TCM 治疗的受试者，如果未计划在参与本研究的时间段内开始服用上述药物，则可入组本研究
9.研究者认为受试者能够遵守研究程序。

1.患有疑似AD 或MCI-AD 以外的重大中枢神经系统（CNS）疾病，例如路易体痴呆，帕金森病，多发性硬化，进行性核上性麻痹，脑积水，Huntington 病，由传染性海绵样脑病（TSE）、克-雅病（CJD）、变异型克-雅病（vCJD）或新变异型克-雅病（nvCJD）直接或间接引起的任何疾病
2. 根据独立审查者的影像学评价，在脑MRI 扫描中观察到重大颅内病灶或血管病变并导致疑似AD 或MCI-AD 以外的诊断，包括但不限于：
？ 大的融合性白质高信号病灶（即，脑室周围白质或深部脑白质的Fazekas 评分为3）
？ 研究者判定为临床相关的其他局灶性脑部病灶
？ 既往或当前存在大出血
3. 存在以下疾病的任何临床证据或病史（规定的基线前时间段内）：
？ 脑血管意外（2 年）
？ 短暂性脑缺血发作（6 个月）
？ 严重头部损伤，例如相关意识丧失、颅骨骨折或持续性认知受损（2 年）
？ 其他原因不明或复发性意识丧失（2 年）
4. 诊断为癫痫（认为筛选前>6 个月存在单次惊厥发作可接受）
5. . 符合“精神障碍诊断与统计手册第5 版”的标准（在规定时间内符合以下任何一项）：
？ 重度抑郁症（当前）
？ 精神分裂症（终生）
？ 其他精神病性障碍、双相障碍（过去5 年内）
？ 嗜好品（包括酒精）相关疾病（过去2 年内）
6. 头部金属植入物（牙齿除外）、起搏器、人工耳蜗或任何其他属于MRI 禁忌症的不可移除物品。
？ 允许使用与MRI 兼容的假体、夹子、支架或任何其他经证实可兼容的器械
7. 住院或长期对护理机构存在中度至高度依赖的患者（只要司法或行政机构发布的命令未作强制要求，则本研究可接受受试者居住在具有足够自主权以对日常生活活动进行有效评价的低级别辅助疗养院）
8. 任何可能妨碍完成研究程序或评估的身体残疾（如，失明或未矫正的重大视觉损害、耳聋或未通过助听器矫正的重大听力损失、非AD 相关的语言障碍）
9. 吞咽困难史（注：研究药物应整片吞服，服用前不得掰开、压碎、咀嚼或溶于液体中）
10. 处于妊娠期或哺乳期。
11. 基于世界卫生组织（WHO）分类标准诊断的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏（低于正常值的60%，即<6.1 U/g 血红蛋白[Hgb]）
12. 有重大血液学异常史或当前存在急性或慢性有临床意义的异常，包括：
？ 血红蛋白病、骨髓异常增生综合征、溶血性贫血或脾切除术史
？ 筛选时Hgb 值（经重复确认）低于相应年龄/性别的中心实验室正常范围下限叶酸水平<4.0 ng/mL 的受试者可入组研究，但前提是其在入组前已开始补充叶酸（约1 mg/天）并计划在研究期间维持叶酸补充。
如果受试者的维生素B12 水平<150 pg/mL，但研究者认为不影响受试者的认知状态，并且受试者在研究药物开始给药前适当补充了维生素B12，则允许其入组研究
13. 筛选时血清生化实验室检查值存在异常且研究者认为有临床意义。此外，必须排除存在以下任何异常的受试者：
？ 中心实验室根据Cockcroft 和Gault 公式估计的肌酐清除率<90 mL/min
？ 促甲状腺激素（TSH）高于实验室正常范围（受试者可接受治疗[如果根据进一步实验室检查有临床指征]并在90 天后接受重新筛选）
14. 有临床意义的心血管疾病或异常评估结果（基于研究者对当地心电图[ECG]检查的判读结果），例如：
？ 在基线前12 个月内因急性冠脉综合征（急性心肌梗死或不稳定型心绞痛）或与心绞痛一致的症状而住院
？ 在基线前12 个月内出现临床心脏衰竭的体征或症状
？ 筛选时ECG 显示房颤或目前尚未得到控制的房颤史（心率≥85 bpm 和/或不适当的抗凝治疗）
？ 筛选时男性QTcF（使用Fridericia 公式按心率校正的QT）>460 msec 或女性>470msec，或导致QT 间期测量不可靠的T 波低/平
？ 近期（6 个月内）有高血压控制不佳史，筛选时坐位休息5 min 后，收缩压>180 mmHg或舒张压>100 mmHg
？ 低血压：筛选时坐位休息5 min 后，收缩压<100 mmHg
？ 筛选时通过测量生命体征（坐位休息5 min 后）或当地ECG 获知心率<48 bpm 或>96bpm
15. 既往或当前存在由慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺纤维症或其他疾病引起的呼吸衰竭体征或症状
？ 应排除当前诊断为中度至重度睡眠呼吸暂停的受试者；中度至重度的定义包括补氧，如，鼻导管或持续气道正压通气（CPAP）
16. 研究者认为有临床意义的并发急性或慢性免疫学、肝胆（如存在脑病或腹水）或内分泌疾病（未充分治疗）和/或疑似AD 或MCI-AD 以外的其他不稳定或重大疾病；明确排除以下情况：
？ 活动性肝炎或原发性胆汁性肝硬化
？ 活动性人类T 淋巴细胞病毒III 型（HTLV-III）、淋巴结病相关病毒（LAV）、HLTVIII或LAV 的任何突变体或衍生物、与活动性获得性免疫缺陷综合征相关的任何已知病症或相似病症
17. 符合以下任一标准的癌症诊断（不包括基底细胞癌、鳞状细胞癌或前列腺原位癌[1 期]）：
？ 过去2 年内新诊断
？ 既往（>2 年）癌症诊断，在过去2 年内需要任何形式的干预或治疗，如，化疗、放疗、激素治疗或手术
18. 既往对含MT 药物不耐受或存在超敏反应，或出现过含MT 药物、类似有机染料或任何辅料导致的高铁血红蛋白血症
19. 当前或基线前90 天内接受过以下任何治疗
？ Souvenaid&reg;
？ 抗精神病药
o 氯氮平（并且不得计划在研究过程中开始用药）
o 允许使用在基线前>90 天便已开始使用的其他抗精神病药物，但最好维持稳定剂量和给药方案
？ 卡马西平、扑米酮、丙戊酸盐
？ 在获批剂量下的说明书中有高铁血红蛋白血症警告或注意事项的药物（如，氨苯砜、苯佐卡因等长期使用的局部麻醉剂、伯氨喹及相关抗疟药）
20. 当前或既往参与过临床试验，具体如下：
？ 任何LMTM 临床试验
？ 基线前参与过针对认知功能的产品临床试验，且在基线前90 天内接受末次给药，除非经确认受试者被随机分配至安慰剂组
？ 基线前28 天内接受末次给药的任何其他试验用药物、生物制品、器械或医疗食品的临床试验