HS-20110在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的I期临床研究

1.年满18周岁（≥18周岁）的男性或女性
2.经病理学（组织或细胞）确诊的晚期实体瘤
3.根据RECIST 1.1，受试者至少有1个除CNS病灶以外的靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10 mm（如果是淋巴结，要求最大短径≥15 mm）
4.特定入选标准：
Ia期 标准治疗失败或不耐受标准治疗或无标准治疗的晚期实体瘤受试者
5.Ib期：
队列1：
1.患有组织学或细胞学确诊的不可切除的复发或转移性结肠或直肠腺癌，根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版标准评定。
2.受试者既往至少接受过针对晚期结直肠癌的两线系统性抗肿瘤治疗后进展或不耐受。受试者接受的晚期系统抗肿瘤治疗中必须包括拓扑异构酶抑制剂、氟嘧啶类和铂类。已知MSI-H的结直肠癌受试者还必须接受过免疫治疗后进展或不耐受。如受试者在根治性同步放化疗、新辅助/辅助阶段（化疗或放化疗）接受上述治疗并在末次治疗后约6个月内出现复发或转移亦可接受。
6.队列2：
1. 患有组织学或细胞学确诊的不可切除局部晚期、复发或转移性胃腺癌，根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版标准评定。
2. 不可切除局部晚期或局部复发的胃腺癌患者需至少接受过（根治性）同步放化疗、或序贯放化疗，除非患者存在放疗/化疗的禁忌症；转移性胃腺癌患者需要至少接受过氟嘧啶类和/或铂类化疗，其中HER2阳性受试者需接受过抗HER2治疗。
7.队列3： 经至少一线晚期系统性治疗后进展或不耐受的其他晚期实体瘤（食管胃结合部腺癌、食管腺癌、胰腺癌、胆道癌、消化道神经内分泌肿瘤等）患者。

1.1. 接受过或正在进行以下治疗：
a) 既往使用过或正在使用以TOP I抑制剂作为有效载荷的ADC药物进行治疗。
b) 既往接受过以CDH17为靶点的药物治疗（如小分子靶向药物、单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物或嵌合抗原受体T细胞）。
c) 研究治疗首次给药前14天内接受过细胞毒性化疗药物、以抗肿瘤为适应症的中药治疗（药物名单详见附录3）或其他抗肿瘤药物（例如小分子靶向治疗、抗血管生成药物胸腔灌注等）；或研究治疗首次给药前28天内接受过试验用药物、抗肿瘤作用的大分子药物（例如单克隆抗体、抗体药物偶联物或双特异性抗体等）；或研究期间需要继续接受这些药物治疗。
d) 研究治疗首次给药前2周内曾经接受局部放疗；研究治疗首次给药前4周内，接受过超过30%的骨髓照射（详见附录5），或接受过大面积放疗。
e) 研究治疗首次给药前4周内，曾接受过大手术（开颅、开胸或开腹手术）。外科大手术定义参照附录7的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术。
f) 研究药物首次给药前7天内，使用过CYP3A4、CYP2D6、P-gp或BCRP的强抑制剂、强诱导剂，或为P-gp或BCRP敏感底物的窄治疗窗药物；或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单详见附录3）。
g) 正在接受已知可延长QT间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗；或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单及洗脱时间详见附录3）。
h) 首次用药前28天内接种过活疫苗或减毒活疫苗的受试者。
2. 存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流积液或引流积液后稳定2周及以上的患者可以入组）；存在心包积液（研究者评估不需要临床干预的无症状的少量心包积液允许入组）
3. 3. 有症状的脑转移；无症状但需要治疗的脑转移（以下2种情况可以参加本研究：a. 经治的脑转移灶在停止类固醇或放疗等治疗后距首次给药至少稳定2周且无神经系统症状可以入组；b. 未经治的无症状脑转移灶经研究者判断无需治疗）
4. 受试者存在脑膜转移或脑干转移；存在脊髓压迫（通过放射影像学检查发现，无论是否有症状）
5. 存在既往治疗遗留的按不良事件常用术语标准（CTCAE 5.0版）≥2级的毒性（脱发和遗留的神经毒性除外）
6. 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：
a) 已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5年无活动并且复发风险极低；
b) 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；
c) 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌，如宫颈原位癌；
d) 有明确治疗的非转移性前列腺癌。
7. 结直肠癌等消化道肿瘤的受试者具有以下任意情况：1）研究药物用药前6个月内发生过消化系统穿孔的患者，如肠穿孔等；2）或研究者判断其有穿孔或显著消化道出血风险。
8. 骨髓储备或肝肾器官功能不足，达到以下任何一项实验室限值（实验室检查抽血前1周内无纠正治疗）：
a) 中性粒细胞计数<1.5×109/L；
b) 血小板计数<90×109/L；
c) 血红蛋白<90g/L；
d) 总胆红素>1.5×正常值上限（ULN）；若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素>3.0×ULN；
e) ALT和/或AST>2.5×ULN；如存在肝脏转移，则ALT和/或AST >5.0×ULN；
f) 肌酐>1.5×ULN并且肌酐清除率<50mL/min（通过附录8的Cockcroft - Gault公式计算）；仅当肌酐>1.5×ULN时才需要确认肌酐清除率；
g) 国际标准化比值（INR）>1.5，且部分活化凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN；
h) 血清白蛋白（ALB）<28 g/L。
9. 符合以下任一项心脏检查标准：
a) 静息状态下的心电图（ECG）检查得出的经Fridericia校正的QT间期（QTcF）平均值>470 msec，Fridericia公式见附录6；
b) 静息ECG提示存在任何有临床意义的经研究者判断重要的节律、传导或ECG形态学异常（例如完全性左束支传导阻滞、3度房室传导阻滞、2度房室传导阻滞和PR间期> 250 msec等）；
c) 存在任何增加QTc延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、顽固性低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或40岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长QT间期的任何合并药物；
d) 左室射血分数（LVEF）<50%。
10. 有严重、未控制或活动性心血管疾病，包括但不限于：
a) 研究药物首次给药前6个月内发生心肌梗死（MI）；
b) 首次给药前6个月内发生不稳定型心绞痛；
c) 首次给药前6个月内发生充血性心力衰竭（CHF）；
d) 首次给药前6个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作；
e) 具有重要临床意义（由研究者确定）的房性心律失常病史；
f) 具有重要临床意义（由研究者确定）的室性心律失常病史，或筛选期内发生任何室性心律失常。
11. 首次给药前6个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态
12. 严重或控制不佳的高血压，包括：既往有高血压危象、高血压脑病病史
13. 首次给药前1个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向
14. 首次给药前3个月内发生过研究者判断有继续进展可能或栓子脱落可能的动静脉血栓事件，如深静脉血栓/癌栓、肺栓塞等（植入式静脉输液港、导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外，这几种情况可以接受受试者进入本研究）
15. 首次给药前4周内发生过严重感染，包括但不限于≥2周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；首次给药前2周内接受过治疗性静脉注射或者1周内接受过口服抗生素的活动性感染。正在接受或接受过预防性抗生素治疗（如预防泌尿系感染）的受试者可以入组
16. 首次给药前30天内已接受连续糖皮质激素治疗超过30天、或需要长期（>30天）使用糖皮质激素（剂量相当于>10mg强的松/天）治疗者（需要长期吸入糖皮质激素的哮喘和皮肤外用激素类药品的受试者除外），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史或造血干细胞移植史。允许按生理替代剂量使用全身性糖皮质激素（≤10 mg/d泼尼松或其等效药物）
17. 已获知存在活动性传染病，如活动性乙肝（筛选期病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到HBV-DNA检测值≥2×103IU/mL）或丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果阳性，且HCV-RNA阳性）、结核（1年内有活动性结核感染的证据）、梅毒（梅毒螺旋体特异性抗体与非特异性抗体均阳性）或人类免疫缺陷病毒HIV感染（抗HIV抗体阳性）等。存在慢性HBV感染的受试者在研究期间必须接受抗病毒治疗并监测HBV-DNA。不主动筛查活动性传染病
18. 现患肝性脑病、肝肾综合征或≥Child-Pugh B级肝硬化
19. 其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病（包括间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎或药物相关性肺炎等，或有此类疾病病史）
20. 既往有严重的神经或精神障碍史，包括癫痫、痴呆或重度抑郁等干扰评估的状况
21. 妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性患者
22. 首次给药前4周内接种过疫苗或发生过任何程度的过敏或超敏反应
23. 既往有严重过敏史者（例如过敏性休克），或发生过严重的输液反应，或对重组人源或鼠源蛋白类物质过敏
24. 对HS-20110的任何组分（抗体偶联药物、抗体、毒素HS-9265）过敏
25. 经研究者判断可能对研究的程序和要求依从性不佳的患者
26. 经研究者判断存在任何危及患者安全或干扰研究评估的状况的患者