一项在既往未治的PD-L1高表达NSCLC受试者中比较belrestotug + dostarlimab与安慰剂 + 帕博利珠单抗的III期研究

1.能够签署附录6（第10.6.3节）所述的知情同意书，包括遵循ICF和本方案列出的要求和限制条件。
2.签署ICF时年龄≥18岁或达到研究开展国认可的法定知情年龄。
3.经组织学或细胞学确诊为以下任何疾病：
a.局部晚期、不可切除的NSCLC（不适合治愈性手术和/或根治性放疗+/-化疗），或
b. 转移性NSCLC。
注：允许进行鳞状或非鳞状组织学检查。混合肿瘤将按主要细胞类型分类；如果受试者存在小细胞或神经内分泌成分，则无资格入组研究。
4.既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的全身性治疗。
注：从细胞毒性化疗和/或放疗（作为新辅助/辅助治疗的一部分）结束至局部晚期或转移性疾病确诊的时间≥6个月时为可接受。从用于可切除疾病的新辅助/辅助免疫治疗末次给药至局部晚期或转移性疾病确诊的时间≥12个月且既往免疫治疗未因毒性而被永久终止时为可接受。
5.可提供局部晚期或转移性NSCLC初次诊断时或之后采集的肿瘤组织样本。尽管首选在筛选期间采集的新鲜肿瘤组织样本，但存档肿瘤标本（筛选前2年内采集*）也可接受。肿瘤组织须采自未经放疗的部位。用于治疗受试者肿瘤的任何全身性治疗（如新辅助/辅助治疗）之前采集的活检标本为不可接受。要求为针芯或切除活检或切除组织。细针抽吸样本、骨髓样本或细胞块等细胞学标本不可接受，骨标本也不可接受。
* 注：如果可提供多个标本，应提交最近时间的存档肿瘤标本。
6.存在PD-L1高表达（TC≥50%）肿瘤，由中心实验室使用VENTANA PD-L1（SP263）CDx检测试剂盒测定。
7.存在可测量病灶（≥1个靶病灶），由研究者根据RECIST 1.1确定。如果可测量病灶接受过放疗且放疗后显示进展，可视为靶病灶。注：最好不要将淋巴结作为单一靶病灶。
8.ECOG PS（附录7）评分为0或1分。
9.器官功能良好（定义见表7）。
表7 器官功能良好的定义
系统
实验室检查值
血液学
ANC
≥1.5x109/L
血红蛋白
≥9 g/dL
血小板
≥100x109/L
肝脏
总胆红素
≤1.5x ULN
针对Gilbert综合征受试者（仅当直接胆红素≤35%时）
≤3.0x ULN
ALT和AST
≤2.5x ULN
针对肝脏转移受试者
≤5x ULN
肾脏
eGFRa
≥30 mL/min
缩略语：ALT = 丙氨酸氨基转移酶；ANC = 中性粒细胞绝对计数；AST = 天门冬氨酸氨基转移酶；
eGFR = 估计肾小球滤过率；ULN = 正常值上限。
a. 采用CKD-EPI + Mosteller公式计算的个体化eGFR（附录4）。
10.有生育能力的女性受试者须愿意采取避孕措施。女性受试者必须按照当地法规对于临床研究受试者的避孕方法要求，采取合适的避孕措施。
● 如果女性受试者未处于妊娠期或哺乳期且符合以下任一条件，可参与研究：
○ 属于附录1中定义的WONCBP。
或
○ 属于WOCBP，但在干预期和研究干预末次给药后至少4个月内采取附录1中所述的高效（年失败率<1%）避孕方法。女性受试者同意在此期间不捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）用于生殖。研究者应相对于研究干预首次给药时间评价避孕方法失败的可能性（如不依从、近期刚开始使用）。
○ WOCBP不得妊娠，通常在研究干预首次给药前7天内通过高灵敏度血清妊娠试验阴性证实。在怀疑hCG升高但无妊娠的极少数情况下（如分泌hCG的肿瘤），须进行超声检查以排除妊娠。
● 研究干预给药期间及之后的其他妊娠试验要求见第8.3.8节。
● 研究者负责审查受试者的病史、月经史和近期性活动，降低早孕但未检出女性入组研究的风险。

1.NSCLC患者且存在携带以下任何分子变异的肿瘤：
a. 对现有靶向抑制剂治疗敏感的EGFR突变（包括但不限于外显子19缺失、外显子20插入突变和外显子21 [L858R]置换突变）。所有非鳞状组织学肿瘤受试者须使用基于组织的检测测试EGFR突变状态；强烈建议使用获批检测。对于鳞状组织学肿瘤受试者，无需检测EGFR突变状态。排除患有非鳞状组织学肿瘤但EGFR状态未知或不确定的受试者。
b. 对现有靶向抑制剂治疗敏感的ALK易位。所有非鳞状组织学肿瘤受试者须使用基于组织的检测测试ALK融合突变状态；强烈建议使用获批检测。对于鳞状组织学肿瘤受试者，无需检测ALK融合突变状态。排除患有非鳞状组织学肿瘤但ALK状态未知或不确定的受试者。
c. 存在任何其他已知的基因组变异或致癌驱动基因突变，可通过批准的靶向疗法进行局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。
2. 在研究干预首次给药前4周内接受过手术，且手术相关AE（即持续存在的任何≥1级手术相关事件）/并发症尚未痊愈或在研究干预首次给药前6个月内接受过>30 Gy肺部放疗。
3. 既往接受过任何免疫检查点抑制剂治疗，包括靶向PD-(L)1、CTLA-4、TIGIT或其他检查点通路的抗体或药物。
注：如果受试者因可切除疾病接受过新辅助/辅助免疫治疗，但从既往免疫治疗末次给药至局部晚期或转移性疾病确诊的时间≥12个月且既往免疫治疗未因毒性而被永久终止，其可入组研究。
4. 从不吸烟，定义为一生中吸烟<100支（第4.2.2节）。
5. 目前患有侵袭性恶性肿瘤或过去5年内存在研究疾病以外的侵袭性恶性肿瘤病史，以下情况除外：
a. 受试者存在任何其他侵袭性恶性肿瘤病史（已根治）、无病生存至少2年且主要研究者和医学监查员认为该病史不会影响研究干预对当前目标恶性肿瘤治疗效果的评价，则其可入组研究。
b. 已治愈的皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌和/或原位乳腺癌受试者可入组研究。
6. 存在符合以下任一标准的已知脑部转移：
a. 有症状
b. 未经治疗（注：未经治疗的无症状脑部转移亦需排除）
c. 快速进展
d. 存在任何软脑膜疾病（无论症状、治疗状态或稳定性如何）。
注：既往接受过脑部转移治疗且CNS疾病影像学已稳定至少4周（通过2次脑部扫描[间隔至少4周]以及接受脑部转移治疗后至少1次脑部扫描证实）的脑部（非软脑膜）转移受试者可参与研究，前提是在接受脑部转移治疗后至少2周内和研究干预首次给药前神经系统稳定（即脑部转移或其治疗引起的任何神经系统症状须回到基线水平或恢复）。研究干预首次给药前至少3天停用皮质类固醇。
7. 过去2年内存在需全身性治疗的自身免疫性疾病或综合征（现病史或既往史）。替代疗法（如治疗肾上腺或垂体功能不全的胰岛素、甲状腺素或生理剂量的皮质类固醇）不视为全身性治疗，故可使用。
注：控制性T1DM的受试者如果在其他方面符合入组标准，也有资格参加研究。
8. 在研究干预首次给药前3天内接受过全身性类固醇治疗或正在接受任何其他形式的免疫抑制剂治疗。替代疗法不视为全身性治疗。请注意以下几点：
a. 允许使用皮质类固醇作为超敏反应（如IV注射造影剂过敏反应）的预防用药。
b. 允许使用局部、吸入性或鼻内皮质类固醇、局部类固醇注射液或类固醇滴眼液。
c. 每日接受类固醇替代治疗的受试者为此标准的例外情况。例如，本研究允许每日使用≤10 mg/d泼尼松作为替代治疗。也允许使用当量剂量的氢化可的松作为替代治疗。
9. 在研究干预首次给药前30天内接种过任何活疫苗。
注：基于mRNA和腺病毒的COVID-19疫苗视为非活疫苗。研究受试者可接种经相应监管机制（如紧急使用许可、附条件上市许可或上市许可申请）批准的COVID-19疫苗。COVID-19疫苗接种建议的更多信息及eCRF中采集的数据见第6.9节和附录5（第10.5.1.4节）。
10. 存在特发性肺纤维化、机化性肺炎、药源性肺炎或特发性肺炎病史，或活动性肺炎证据。
11. 存在晚期、症状性或内脏扩散，且认为面临出现危及生命的并发症的迫切风险（包括但不限于大量不受控制的积液[如胸腔、心包或腹膜积液]）。
12. 存在症状性腹水、胸腔积液或心包积液。受试者接受针对此类疾病的治疗（包括治疗性胸腔穿刺术、穿刺术或心包穿刺术）后保持临床稳定且其他方面符合入组标准时，有资格参加研究。
13. 存在活动性炎症性肠病、急性憩室炎、腹内脓肿、胃肠梗阻或腹膜癌病。
14. 入组前6个月内有心脏异常史或证据，包括：
a. 严重、未控制的心律失常或有临床意义的ECG异常，包括二度（II型）或三度AV传导阻滞。
b. 心肌病、心肌炎、心肌梗死、急性冠脉综合征（包括心绞痛）、冠状血管成形术、支架植入术或旁路移植术。
c. 充血性心力衰竭（III或IV级），根据纽约心脏病协会心功能分级系统定义（附录8）[NYHA, 1994]。
d. 症状性心包炎。
注：对于肌钙蛋白和/或NT-proBNP/BNP≥2×ULN的受试者，需心脏科医生或当地相应专家进行审查，以确定可能符合排除标准或需在参与研究期间加强监测的基础疾病。此外，对于具有潜在显著ECG异常（如AV传导阻滞[一度除外]、新发心律失常类疾病或频发PVC）的受试者，应考虑由心脏科医生或当地相应专家进行审查。应将这些受试者的相关信息告知申办方。
15. 研究者评估认为目前存在不稳定的肝脏或胆道疾病，定义为存在腹水、脑病、凝血障碍、血白蛋白过少、食管或胃静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化。
注：如果受试者的其他方面符合入组标准，稳定慢性肝病（包括Gilbert综合征或无症状胆结石）为可接受。
16. 存在下述任何感染疾病：
a. 随机化前4周内发生需IV注射抗生素或住院治疗的重度感染或感染并发症或重度感染性肺炎。
b. 活动性结核病（即具有暴露史或结核病试验阳性史且存在临床症状或体检或影像学发现）。
c. 已知感染HIV且至少满足以下标准之一：
i. 筛选前3个月内或筛选时记录有血浆HIV-1 RNA≥50 c/mL的证据。在筛选前3-12个月内血浆HIV-1 RNA水平始终<50 c/mL是入组的必须条件；如果筛选前3-12个月内多次出现血浆HIV-1 RNA值≥50 c/mL，受试者无资格入组，除非研究者评估认为升高未持续存在且与抗逆转录病毒耐药性无关；
或
ii.过去12个月内未测量CD4细胞计数（即至少进行2次单独测量[间隔28天]，其中1次须在筛选时进行）；
或
iii. 过去12个月内存在CD4细胞计数≤350个细胞/mm3的情况；或
iv. 筛选前3个月内联合抗逆转录病毒治疗方案调整≥1次（根据附录9提供的信息允许换用疗法时除外）或采用的抗逆转录病毒治疗方案与当地推荐指导原则不一致；
或
v. 筛选前5年内存在HIV相关非霍奇金淋巴瘤病史；或
vi. 筛选前90天内接种过HIV-1免疫治疗疫苗。
注：存在CDC 3期疾病史（又称AIDS定义性疾病[CDC, 2014]）的受试者有资格参加研究，前提是AIDS定义性疾病已治愈或筛选前保持稳定至少3个月。无需全身性治疗的皮肤卡氏肉瘤也不作为排除条件。a. HCV抗体和HCV RNA检测阳性。
b. 筛选时HBV DNA>500 IU/mL（或>2500拷贝/mL）的未治慢性乙型肝炎或慢性HBV非活动性携带者。
注：有关HBV受试者管理的更多信息、附加程序及HBV再激活时的剂量调整指导原则见附录2。
17. 对mAb或研究干预药物制剂中的任何辅料有重度超敏反应史。
18. 存在任何严重和/或不稳定的既存疾病（恶性肿瘤除外）、精神疾病或研究者认为可能干扰受试者安全性、获得知情同意或依从研究程序的其他病症。
19. 签署ICF时定期使用（包括娱乐性使用）任何违禁药或近期（去年）有物质滥用史（包括酒精），研究者认为会干扰研究干预评价或安全性解释。
20. 目前正在参与或在研究药物首次给药前4周内参与过其他试验疗法研究。
21. 存在同种异体组织/干细胞移植或实体器官移植史。