E7386与其他抗癌药物联合治疗实体瘤受试者的研究

1.仅限HCC参加者： 确诊为不可切除HCC，且符合以下任何一项标准的参加者： a. 经组织学或细胞学确诊为HCC，但不包括纤维板层型HCC、肉瘤样HCC或混合型肝细胞癌-胆管细胞癌 b. 根据美国肝病研究协会（AASLD）标准临床确诊为HCC，包括任何病因的肝硬化和/或慢性乙型或丙型肝炎感染 对于ST参加者（非HCC参加者） 经组织学或细胞学确诊为ST，且无其他标准治疗或无有效治疗的参加者。
2.预期寿命≥12周
3.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0～1分
4.除脱发和周围神经病（最高2级）外，由既往抗肿瘤治疗引起的所有AE均已消退至0～1级（肾脏/骨髓/肝功能应符合入选标准）。
5.研究药物给药前有足够长的洗脱期： a. 化疗及放疗：3周或5个半衰期（以较短者为准） b. 任何使用抗体的抗肿瘤治疗：4周或4周以上 c. 任何研究药物或器械：4周或4周以上 d. 血液/血小板输注或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：2周或2周以上 注：参加者的所有与辐射相关的毒性必须已恢复，不需要使用皮质类固醇治疗，并且未患有放射性肺炎。
6.充分控制的血压（BP），肾功能，骨髓功能，肝功能，血清矿物质水平。
7.根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST；适用于剂量递增部分的HCC子部分）或实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1；适用于剂量递增部分的其他ST子部分和扩展和剂量优化部分的全部子部分），至少有一个可测量病灶符合以下标准（根据修正案06和12进行修订）： – 对于非淋巴结，至少一个最长直径≥1.0 cm的病灶；或对于淋巴结，至少一个短轴直径≥1.5 cm的病灶，其根据RECIST 1.1可通过计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）进行连续测量 – 已接受体外放射治疗或射频消融等局部区域治疗或经动脉化疗栓塞术（TACE）/经动脉栓塞术（TAE）的病灶必须显示疾病进展的证据（根据RECIST 1.1判定），才被视为靶病灶。
8.仅限HCC参加者：Child-Pugh评分A。 注：如果在筛选或基线期观察到Child-Pugh评分为7分或更高，则该参加者不符合条件，并且不允许重新评估Child-Pugh评分。
9.仅限HCC参加者：根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统分类为B期（不适合局部治疗或对局部治疗耐药，并且不适合治愈性治疗）或C期的参加者。
10.仅限扩展部分中的HCC子部分：针对局部晚期或转移性疾病的既往全身性治疗定义如下（根据修正案06添加）： a. 既往仅接受过一线免疫化疗（IO）方案治疗且在既往IO方案治疗期间或之后出现疾病进展的参加者，或既往未接受过全身性治疗且不适合IO治疗的参加者。既往接受过仑伐替尼治疗的参加者不符合条件。
11.仅限扩展部分中的CRC子部分：参加者必须已经接受过至少2种既往治疗方案（不超过4种既往治疗方案）或不能耐受标准治疗，并且必须在转移背景下接受过以下既往治疗（如果经批准且在当地可用）（在转移背景下接受过至少1种既往治疗方案但出现进展或不能耐受标准治疗）： 注：如果在治疗完成后6个月内有疾病进展的记录，则辅助化疗将视作既往全身性治疗。 注：如果确定参加者对既往的标准治疗不耐受，则该参加者一定接受过至少2个周期的该治疗。 注：接受过口服酪氨酸激酶抑制剂（例如瑞戈非尼）的参加者不符合条件。 a. 氟嘧啶、伊立替康和奥沙利铂联合或不联合抗VEGF单克隆抗体（mAb）（例如贝伐珠单抗）。 注：在既往治疗中，与氟嘧啶等效的卡培他滨也是可接受的。 注：既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康作为相同且唯一的化疗方案（例如FOLFOXIRI或FOLFIRINOX）的一部分的参加者在与申办方讨论后可能符合条件。 b. RAS（KRAS/NRAS）野生型（WT）CRC参加者接受抗EGFR mAb（西妥昔单抗或帕尼单抗）化疗 注：可能尚未根据当地指南接受抗EGFR mAb治疗的RAS（KRAS/NRAS）WT CRC（右侧或左侧病灶）参加者符合条件。 c. BRAF抑制剂（与西妥昔单抗±比美替尼联用）治疗BRAF V600E突变肿瘤 d. 微卫星高度不稳定性（MSI-H）CRC参加者接受免疫检查点抑制剂治疗。
12.仅限扩展部分中的EC子部分：参加者必须患有EC，并且在既往接受含铂化疗后出现疾病进展，并且接受了抗程序性细胞死亡（配体）1（PD-(L)1）靶向EC治疗（不适合接受IO治疗，并且在既往接受含铂化疗后出现疾病进展的参加者符合条件）。允许最多3种既往全身性治疗，其中最多2种针对转移性或局部晚期疾病 注：对于既往激素治疗没有限制。 仅限剂量优化部分：参加者必须患有既往含铂化疗和抗程序性细胞死亡受体（配体）1（PD-(L)1）靶向治疗后进展的EC。允许既往最多接受过3线治疗，无论治疗阶段如何。 注：允许既往接受过激素治疗和放疗，但不将其计为既往治疗线数。

1.患有以下任何一种心脏病： – 纽约心脏病协会（NYHA）II级或以上的心脏衰竭– 校正QT（QTcF）间期延长至＞480 ms – 左心室射血分数（LVEF）＜50%。
2. 研究药物开始给药前21天内进行过重大手术或7天内进行过小手术（即简单切除）。参加者的手术相关毒性必须恢复至2级以下。 注：重大手术后伤口是否充分愈合必须经临床评估（不考虑术后恢复时间）以确定是否符合入组资格。
3. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）呈阳性。 注：申办方已评估是否纳入HIV参加者。鉴于本研究是E7386与仑伐替尼的首次联合研究，且E7386的主要作用机制是免疫调节肿瘤微环境，同时几种抗逆转录病毒治疗与细胞色素P450 3A（CYP3A）底物有药物相互作用，申办方决定目前不纳入HIV参加者。然而，未来将根据新出现的数据进行进一步考虑。 注：仅当当地卫生监管机构要求时，才需要在筛选时进行HIV检测。
4. 尿试纸检测显示蛋白尿的参加者将接受24 h尿液采集以定量评估蛋白尿。尿蛋白≥1 g/24 h的参加者将不符合条件。
5. 需要全身性治疗的活动性感染（HCC参加者的乙型肝炎或丙型肝炎[HBV/HCV]感染除外）。 如果HCC参加者中有HBsAg（+）参加者： – HBV抗病毒治疗已结束 – 尽管正在接受HBV抗病毒治疗，但筛选期HBV病毒载量为2,000 IU/mL或更高 – 在研究开始时同时患有活动性HBV感染（HBsAg [+]和/或检测到HBV DNA）和HCV感染（抗HCV Ab [+]和检测到HCV RNA）。
6. 诊断出患有脑膜癌病。
7. 有中枢神经系统转移的参加者只有在既往接受过治疗且影像学检查稳定（即在研究治疗首次给药前至少4周通过重复成像证实没有出现进展）、临床状况稳定并且在研究治疗首次给药前至少14天不需要接受类固醇治疗的情况下才符合条件。
8. 肺淋巴管受累导致肺功能障碍，需要活性治疗（包括使用氧气）。
9. 以下任何骨病/骨症状： – 经双能X线吸收测定法（DXA）扫描确定左侧或右侧全髋关节、左侧或右侧股骨颈或腰椎（L1～L4）的T值＜-3.0。仅当T值＜-2.5至-3.0的参加者在研究药物首次给药前至少14天但不超过6个月开始接受双膦酸盐（例如唑来膦酸）或地舒单抗治疗，才可将其纳入 – 代谢性骨病，如甲状旁腺功能亢进症、佩吉特氏病或骨软化 – 需要双膦酸盐治疗的症状性高钙血症 – 开始研究药物治疗前6个月内有骨折史 – 需要骨科干预的骨转移 – 未使用双膦酸盐或地舒单抗治疗的骨转移。如果参加者在研究药物首次给药前至少14天已开始接受双膦酸盐或地舒单抗治疗，则可入组研究。既往有孤立性骨病灶并已通过放疗得到控制的参加者符合条件 – 症状性椎体脆性骨折史，或髋部、骨盆、腕部或其他部位的任何脆性骨折史（定义为无外伤史或因从站立高度或更矮的地方跌倒而导致的骨折） – 基线时中度（任何椎骨高度减少25%至40%）或重度（任何椎骨高度减少＞40%）形态学椎骨骨折。
10. 研究药物首次给药前24个月内有恶性肿瘤史（原发性肿瘤或经明确治疗的原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、膀胱或宫颈原位癌除外）。
11. 仅限剂量递增部分中的HCC子部分：由于毒性而停用仑伐替尼、需要将仑伐替尼剂量从研究初始剂量水平降低2次或以上的参加者，或在仑伐替尼首次给药后60天内由于毒性而单次降低剂量或连续≥8天暂停给药的参加者。 仅限扩展部分中的HCC子部分：既往接受过仑伐替尼治疗的参加者不符合条件。 仅限扩展部分中的EC子部分：既往接受过仑伐替尼治疗的参加者，由于毒性而停用仑伐替尼，或在仑伐替尼首次给药后60天内由于毒性而将剂量降低至10 mg以下。 仅限EC剂量优化部分：既往接受过仑伐替尼治疗的参加者不符合条件。
12. 仅限HCC参加者：患有出血或血栓疾病或使用需要进行治疗性INR监测的抗凝剂（例如华法林或类似药物）。允许使用低分子量肝素和X因子抑制剂治疗。仅限剂量递增部分的HCC参加者：禁止使用抗血小板药物治疗。
13. 在研究药物首次给药前3周内发生胃肠出血事件或活动性咯血（至少0.5茶匙鲜红色血液）。
14. 仅限HCC参加者：在研究药物开始给药前6个月内有肝性脑病史。
15. 仅限扩展和剂量优化部分中的EC子部分：癌肉瘤（恶性苗勒管混合瘤）、子宫平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤。
16. 既存≥3级胃肠道或非胃肠道瘘。
17. 当前患有COVID-19感染或COVID-19感染尚未恢复的活动性后遗症的证据。
18. 女性伴侣符合上述排除标准（即女性伴侣具有生育能力，并且不同意在整个研究期间和停用研究药物后90天[伴侣被随机分配至仑伐替尼单药治疗组的参加者为30天]内使用高效避孕方法）且未接受成功输精管切除术（确认无精）的男性。在研究期间以及停用研究药物后90天（伴侣被随机分配至仑伐替尼单药治疗组的参加者为30天）内不允许捐献精子。
19. 已知患有精神疾病或物质滥用障碍，会影响参加者配合研究要求的能力。
20. 研究者认为存在可能影响参加者安全或干扰研究评估的有临床意义的重大疾病（例如，心脏病、呼吸道疾病、胃肠道疾病和肾病）的证据。
21. 计划在研究期间进行重大手术的参加者。