一项Rilvegostomig联合氟嘧啶和德曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性胃癌的III期研究

1.男性或女性，签署ICF时年龄必须≥18岁。
2.通过对原发性或转移性肿瘤组织样本的前瞻性中心检测，肿瘤活检样本检测为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+ 且ISH阳性）。
3.中心实验室通过对原发性或转移性肿瘤组织样本进行PD-L1表达检测确认PD-L1 CPS≥1。
4.提供足够的近期活检肿瘤组织样本，以进行HER2和PD-L1检测。有关样本要求的更多详细内容请参见实验室手册。
5.既往未经治疗、不可切除、局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌。
6.WHO或ECOG PS评分为0或1，首次给药前2周内未出现恶化。
7.具有研究者根据RECIST v1.1评估的可测量靶病灶。如果已证实位于既往放疗照射区域的肿瘤病灶发生了疾病进展，则认为该病灶可测量。
8.随机化前14天内具有合格的器官和骨髓功能。
9.预期生存时间至少为6个月。
10.随机化前28天内LVEF≥55%。对于射血分数为50%至54%的受试者，在与申办者讨论并由心内科会诊且达到最佳医学状态后，可能仍有资格参与研究。
11.随机化前有足够的治疗洗脱期
12.受试者体重必须≥30 kg。
13.有证据显示处于绝经后状态；对于有生育能力且与未行绝育术的男性伴侣发生性行为的女性，血清妊娠试验结果必须为阴性。有生育能力的女性在筛选访视时必须具有血清妊娠试验阴性结果（试验的灵敏度必须至少为25 mIU/mL），且每次研究干预治疗给药前进行的尿β-HCG妊娠试验必须呈阴性。
有生育能力的女性是指未行绝育手术（即，双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除）或未绝经的女性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。"
14.有生育能力且与未行绝育术的男性伴侣发生性行为的女性受试者，必须从筛选开始即采取至少一种高度有效的避孕措施，且必须同意在研究干预治疗末次给药后7个月内继续使用此类预防措施，或根据所接受的研究者所选治疗的处方信息要求（如遵循顺铂的美国处方信息[USPI]，则限制期为14个月），以较长时间者为准。并非所有的避孕方法都高度有效。强烈建议有生育能力的女性受试者的未绝育男性伴侣在研究期间以及研究干预治疗末次给药后7个月内使用男用避孕套加杀精剂，或根据所接受的研究者所选治疗的处方信息要求（如遵循顺铂的USPI，则限制期为14个月），以较长时间者为准（注：单独使用男用避孕套的避孕方法并不可靠）。如果符合受试者通常的生活方式（必须考虑临床研究的持续时间），则在研究期间和药物洗脱期完全避免异性性行为是可接受的避孕方法；但是，不可接受周期性或偶尔禁欲、周期避孕法和体外射精法。
15.自筛选至整个研究治疗期间以及研究干预治疗末次给药后至少7个月内，或根据所接受的研究者所选治疗的处方信息要求（如遵循顺铂的USPI，则限制期为14个月），以较长时间者为准，女性患者不得捐献卵子或取出卵子自用。女性受试者在此期间应避免哺乳。如需冻卵，则应考虑在入选本研究前进行。
16.与有生育能力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性受试者，必须从筛选开始直至研究干预治疗末次给药后6个月内，或根据所接受的研究者所选治疗的处方信息要求（如遵循顺铂的USPI，则限制期为11个月），以较长时间者为准，使用避孕套并配合使用杀精剂。如果符合受试者通常的生活方式（必须考虑临床研究的持续时间），则在研究期间和药物洗脱期完全避免异性性行为是可接受的避孕方法；但是，不可接受周期性或偶尔禁欲、周期避孕法和体外射精法。强烈建议男性受试者的女性伴侣在此期间也使用至少一种高效避孕方法。此外，男性受试者应在整个研究治疗期间以及研究干预治疗末次给药后6个月内，或根据所接受的研究者所选治疗的处方信息要求（如遵循顺铂的USPI，则限制期为11个月），以较长时间者为准，避免生育。男性受试者应从筛选起至研究干预治疗末次给药后6个月内，或根据所接受的研究者所选治疗的处方信息要求（如遵循顺铂的USPI，则限制期为11个月），以较长时间者为准，避免冷冻或捐献精子。如需冻精，则应考虑在入选本研究前进行。
17.能够提供已签署的知情同意书，并能够遵守ICF和本CSP中列出的要求和限制。
18.在任何强制性研究特定程序、采样以及分析开始前，必须提供已签字并注明日期的书面ICF。

1.上消化道缺乏生理完整性。
2. 基于当地或中心实验室检测（仅要求在DPD检测属于SoC的地区进行检测），已知部分或全部患DPD酶缺乏症。对于DPD检测属于SoC的地区且DPD状态未知的受试者，将进行中心检测。对于DPD检测不属于SoC的地区，应遵循当地实践。
3. 帕博利珠单抗或曲妥珠单抗的禁忌症，氟嘧啶（5-FU和卡培他滨）或铂类（顺铂和奥沙利铂）治疗的禁忌症（根据当地标签）。
4. 有其他原发性恶性肿瘤史，但接受过根治性治疗且在研究干预治疗首次给药前3年内无已知活动性疾病且潜在复发风险低的恶性肿瘤除外。例外情况还包括充分切除的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、已接受潜在根治性治疗的恶性雀斑样痣或经过充分治疗且没有疾病证据的原位疾病。
5. 既往抗肿瘤治疗引起的持续性毒性（脱发除外）尚未恢复至≤1级或基线水平。
6. 有脊髓压迫或脑转移，除非受试者无症状、已接受治疗，病情稳定且无需皮质类固醇或抗惊厥药物治疗，并已从放疗急性毒性反应中恢复，则可能纳入本研究。全脑放射治疗或脊髓压迫结束必须距研究入组至少2周。
7. 未控制的感染，包括TB（临床评估，包括临床病史、体格以及放射学发现，以及符合当地实践的TB检查）和活动性甲型肝炎感染。
8. 存在未控制的感染，需要静脉抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗。
9. 研究干预治疗首次给药前30天内接种过减毒活疫苗（mRNA和复制缺陷型腺病毒疫苗不视为减毒活疫苗）。
10. 已知有活动性原发性免疫缺陷病史、未控制的活动性HIV感染，且在C1D1前28天内有病毒感染的血清学证据。如当地法规或IRB/IEC要求，随机化前受试者应接受HIV检测。
11. 患有慢性或活动性乙型肝炎；但慢性乙型肝炎患者如果符合以下全部标准，则允许入选：
– 乙型肝炎病毒（HBV）载量得到控制：通过PCR检测到HBV DNA<100 U/mL或检测不到。
– ALT正常。
– 在研究干预治疗和随访期间，按照机构实践继续接受抗病毒治疗，以确保充分的病毒抑制。
– 既往影像学或活检未提示肝硬化或纤维化。
– 无HCV合并感染或HCV合并感染史。
– 在研究期间和研究结束后，就诊于当地的乙型肝炎专家。
12. 患有慢性或活动性丙型肝炎；但慢性丙型肝炎患者如果ALT正常（对于有肝转移的受试者不适用）且通过PCR无法检测到HCV RNA（无论是自主现象还是由既往抗丙型肝炎治疗引起的有效应答），则允许入选。
13. 存在物质滥用或任何其他医学状况（例如有临床意义的心脏疾病或心理疾病），研究者认为可能干扰受试者参与临床研究或临床研究结果的评估。
14. 入组前6个月内有MI病史、患有症状性CHF（NYHA II级至IV级）或有临床意义的心律失常的受试者。筛选时肌钙蛋白水平高于ULN（由生产商规定）且无任何心肌相关症状的受试者应在入组前咨询心脏科医生，以排除MI。
15. 根据筛选期三次12导联心电图的平均值，QTcF延长至>470 ms（女性）或>450 ms（男性）。
16. 患有先天性长QT间期综合征的受试者，以及其他药物相关QT间期延长病史而需要停用该类药物的受试者。
17. 活动性或既往有记录的自身免疫性或炎症性疾病，需要使用类固醇或其它免疫抑制疗法进行长期治疗。
18. 肺部标准：
有（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史、当前患有ILD/非感染性肺炎，或筛选时不能通过影像学检查排除疑似ILD/非感染性肺炎。
有临床意义的肺部特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（例如，研究入组前3个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度COPD、限制性肺病、胸腔积液等）
既往肺切除术（全肺切除）。
19. 根据研究者的判断，存在导致受试者不适合参加研究或可能会影响对方案的依从性的任何疾病证据（例如听力损失、重度或未控制的全身性疾病，包括持续或活动性感染、未控制的高血压和活动性出血性疾病、与腹泻相关的重度慢性胃肠道疾病）。
20. 任何需要全身治疗的活动性非感染性皮肤病（包括任何级别的皮疹、荨麻疹、皮炎、溃疡或银屑病）。
21. 需要引流、腹腔分流术或CART的胸腔积液、腹水或心包积液。
22. 受试者在既往接受本项研究中联合使用的任何药物期间出现过重度毒性，且根据研究者的判断该毒性反应具有临床意义。
23. 有以下任一病史：药物诱导的严重皮肤不良反应（包括但不限于Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症，或嗜酸性粒细胞增多症药物反应和全身症状）。
24. 已知在接受研究干预治疗中包含的任何药物或所用药品的任何辅料后会发生过敏或超敏反应，或对其他单克隆抗体有重度超敏反应史的受试者。
25. 在随机化前无法预留出足够治疗洗脱期的既往治疗
26. 既往接受过其他靶向疗法、治疗性抗肿瘤疫苗。
27. 任何合并抗肿瘤治疗，但核因子κ-B配体抑制剂的受体激活剂除外（例如，用于治疗骨转移所致并发症的地舒单抗）。允许合并使用激素疗法（例如，HRT疗法）治疗与癌症无关的疾病。
28. 用于免疫调节目的的草药和自然疗法。
29. 在研究干预治疗首次给药前4周内接受过重大手术操作（不包括放置血管通路）或发生过重大外伤性损伤，或在研究期间预计需要进行重大手术。
30. 正在使用或在研究干预治疗首次给药前14天内使用过免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外：
鼻内用、吸入性、外用类固醇或局部用类固醇注射剂（例如关节内注射）。
剂量未超过10 mg/天泼尼松或等效生理剂量的全身糖皮质激素治疗。
作为超敏反应的预先用药或作为止吐药的类固醇（例如，CT扫描的预先用药）。
31. 具有异体组织/实体器官移植史。
32. 曾在本研究或先前开展的T-DXd或rilvegostomig研究中接受过随机化（无论分配至哪一干预组）。
33. 在随机化前6个月内参加过另一项临床研究，并接受了研究干预治疗或使用了试验性医疗器械，或同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或已进入干预性研究的随访期。
34. 参与研究计划制定和/或执行的人员（适用于阿斯利康公司员工和/或研究中心的员工）。
35. 如果受试者不太可能遵从研究程序、限制和要求，研究者可判定受试者不得参加研究。
36. 仅针对女性：当前怀孕（根据妊娠试验阳性确认）或处于哺乳期的女性受试者，或计划怀孕的受试者。