在内分泌治疗敏感的晚期乳腺癌患者中Inavolisib+CDK4/6抑制剂+来曲唑对比安慰剂+CDK4/6抑制剂+来曲唑作为治疗的III期研究

1.签署知情同意书
2.签署知情同意书时的年龄≥18 岁
3.经组织学或细胞学证实的女性或男性乳腺癌患者，疾病为局部晚期或转移性且不适合进行根治性手术或放疗
4.根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）指南确定的雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性肿瘤，定义为根据最近肿瘤活检和当地评估证实染色阳性的肿瘤细胞≥1%（Allison et al. 2020）
5.根据ASCO/CAP 指南确定的HER2 阴性肿瘤，定义为HER2 免疫组化（IHC）评分为 0 或 1+，或 IHC 评分为 2+伴有荧光、显色或银原位杂交试验阴性提示ERBB2 基因未扩增，或HER2/CEP17 比值为<2.0，基于最近的肿瘤活检（或如果最近的肿瘤活检时未重新检测 HER2 状态，则基于存档肿瘤样本）和当地评估（Wolff et al. 2023）
6.新发 HR+、HER2- ABC，或在接受标准新辅助/辅助内分泌治疗（即，他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和/或口服选择性雌激素受体下调剂）至少 2 年后HR+、HER2- ABC 复发，在该治疗期间无疾病进展，且自该治疗完成后无疾病间期至少为1 年。
如果CDK4/6i 作为该新辅助/辅助治疗的一部分纳入，则在接受CDK4/6i 治疗期间及CDK4/6i 治疗后1 年内不得发生疾病进展
7.如果受试者患有双侧乳腺癌且均为HR 阳性HER2 阴性，也可入选研究，因为转移灶适合本研究治疗。
8.生物标志物资格确认：根据血液的中心检测，或血液或肿瘤组织既存当地检测的有效结果证实存在符合研究条件的PIK3CA 突变。
9.符合条件的PIK3CA 突变定义如下：
H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S
E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V
E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E
Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V
N345D/H/I/K/S/T/Y G118D
C420R R88Q
M1043I/T/V N1044H/I/K/S/T/Y
T1025A/I/S
用于识别符合条件的PIK3CA 突变的中心检测是在Foundation Medicine, Inc.（FMI）进行的F1LCDx 检测。在F1LCDx 不可用的地区，需将样本提交给申办方指定的替代中心检测实验室。
- 除非之前作为生物标志物预筛选程序的一部分进行过采样，否则所有受试者都必须在筛选期间提交一份新鲜采集的治疗前血样，无论受试者是根据当地还是中心检测结果入组。
- 作为 HR+、HER2-乳腺癌受试者常规临床和地区标准治疗的一部分，医务人员必须事先为受试者预约并获得当地检测。
- 当地检测必须是在获得临床实验室改进修正案（CLIA）或同等认证的实验室中进行的经过适当验证的基于PCR 或NGS 的检测。
- 血液当地检测结果应基于代表受试者转移性疾病状态的血液样本，在受试者最近的抗癌治疗结束后采集。
- 肿瘤组织的当地检测结果应尽可能基于受试者的转移性疾病状态。
10.同意提供并确认可提供新采集的新鲜（首选）肿瘤组织样本或之前获得的存档肿瘤组织样本。样本最好是最近采集的可用肿瘤组织，并尽可能取自疾病的转移部位。有关肿瘤组织样本要求，参见第 8.6 节和实验室手册。有关筛选样本采集和分析的更多信息，参见第8.6 节。
11.根据RECIST v1.1 评估为可测量病灶
仅有可评价的骨病灶的受试者不符合入组条件；仅患有骨病灶疾病但具有溶骨性或混合性溶骨/成骨病灶且具有至少一处可测量软组织成分（根据 RECIST v1.1）的疾病符合入组条件。
12.对于女性：绝经后或绝经前/围绝经期状态，定义如下：
绝经后，是指符合以下至少一项标准：
○ 无其他医学原因闭经≥12 个月且在没有使用口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的情况下，通过当地实验室评估确定卵泡刺激素（FSH）和血浆雌二醇水平在绝经后范围内。然而，如果闭经时长不足 12 个月，单次 FSH 水平测定不足以确认绝经后状态（临床试验促进小组[CTFG]建议，2014）。CFTG 建议参见以下网站： https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf
○ 记录证实进行过双侧卵巢切除术（第1 周期第1 天首次治疗前≥14 天且手术后已恢复至基线水平） 绝经前或围绝经期，定义为不符合绝经后标准，且愿意在研究治疗期间接受并维持获批的LHRH 激动剂治疗
- 如果需要，患者应在入组临床试验前考虑储存卵子，以保持将来生育的潜力。
13.对于男性：愿意在研究治疗期间接受并维持LHRH 激动剂治疗
如果需要，男性患者可在入组试验前考虑储存精子，以保持将来生育的潜力。
14.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0-1
15.ANC≥1.5×109/L（1500/μL），但存在一种例外情况
- 如果患有良性种族性中性粒细胞减少症（BEN）受试者的 ANC>1.3×109/L（1300/μL），则有资格参加研究。
BEN（亦称为体质性中性粒细胞减少症）是轻度或中度中性粒细胞减少症的遗传性原因，与感染或其他临床表现的任何风险增加无关（Atallah-Yunes etal. 2019）。BEN 被称为种族中性粒细胞减少症，因为其在非洲人后裔和其他特定种族人群中的患病率增加。
16.开始研究治疗前14 天内血液学和器官功能正常，定义如下：
符合上述阈值的中性粒细胞绝对计数
血红蛋白≥9 g/dL
- 血小板计数≥100,000/μL
- 肾功能正常（参见肾小球滤过率[GFR]排除标准）
- 空腹血糖<126 mg/dL（<7.0 mmol/L）和HbA1C<6.5%（<48 mmol/mol）
- 总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（<3×ULN，如果患有Gilbert 病）
- 血清白蛋白≥2.5 g/dL（25 g/L）
- AST 和ALT≤2.5×ULN，以下情况除外：
○ 确诊肝转移的受试者：AST 和ALT≤5.0×ULN
- ALP≤2.5×ULN，以下情况除外：
○ 确诊肝或骨转移的受试者：ALP≤5.0×ULN
- INR<1.5×ULN，aPTT<1.5×ULN
○ 对于需要接受华法林或类似药物（例如，维生素K 拮抗剂）抗凝治疗的受试者，要求INR 稳定在2-3 之间。如果因人工心脏瓣膜需要接受抗凝治疗，则允许INR 稳定在2.5-3.5 之间。
17.同意遵守第5.4 节中描述的避孕要求
18.根据研究者的判断，能够并愿意遵守所有研究相关程序，包括完成患者报告的终点
19.对于在中国研究中心入组中国扩展入组阶段的受试者：必须是中国大陆、中国香港或中国台湾的现住居民，且具有中国血统

1.根据司法机关或行政机关的命令被限制在某机构的患者，当地法规允许的情况除外
2. 无法提供知情同意的患者
3. 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间或需要避孕的时间窗内怀孕
有生育能力的受试者在开始研究治疗前14 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
4. 化生性乳腺癌
5. 开始研究治疗前28 天内接受过试验性治疗
6. 随机化前2 周内接受过放疗
7. 既往针对局部晚期不可切除或转移性乳腺癌进行过任何系统性治疗
8. 根据国家或当地治疗指南，适合在入组研究时接受细胞毒性化疗（例如，内脏危象患者）
9. 入组研究时患有需要接受持续系统性治疗的2 型糖尿病；或有任何1 型糖尿病史
10. 不能或不愿意吞服药片
11. 吸收不良综合征或其他可能干扰肠内吸收的疾病
12. 存在任何软脑膜疾病或癌性脑膜炎史
13. 已知存在未经治或活动性CNS 转移（进展或需抗惊厥药或皮质类固醇控制症状）对于有已接受过治疗的CNS 转移癌史患者，只要符合下列所有标准，即有资格参加研究：
- CNS 外存在可测量病灶
- 对于CNS 转移的治疗，不需要持续使用皮质类固醇，在入组前皮质类固醇停用≥2 周，且无CNS 转移引起的症状
- 在完成CNS 定向治疗后，影像学检查显示改善，且在完成CNS 定向治疗至筛选影像学评估之间无进展的证据
- 筛选期CNS 影像学评估距离放疗完成后≥4 周
- 无颅内出血或脊髓出血史
14. 需要引流（每14 天一次或频率更高）的胸腔积液、心包积液，或腹水只要患者已从手术中完全恢复，血液动力学稳定且症状改善，可允许留置胸腔或腹腔导管。
15. 需要持续使用双磷酸盐或地舒单抗治疗的症状性高钙血症，允许使用双磷酸盐和地舒单抗治疗骨转移或骨质减少/骨质疏松症
16. 第1 周期第1 天前7 天内存在需要静脉注射（IV）抗菌药的感染，或需要任何抗菌药的严重感染
17. 任一只眼存在活动性炎症（例如，葡萄膜炎或玻璃体炎）或感染性疾病（例如，结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎），或任一只眼存在特发性或自身免疫相关葡萄膜炎病史
18. 需要每日辅助供氧
19. 患有非单纯因乳腺癌本身导致的症状性活动性肺疾病，包括肺部炎症
20. 活动性结核病
21. 有炎症性肠病史或现患活动性炎症性肠病（例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎）目前正在接受免疫抑制剂（如柳氮磺吡啶）治疗炎症性肠病的患者视为患有活动性疾病，因此无资格参加研究。
22. 任何活动性肠道炎症（包括憩室炎）
23. 任何严重医学状况或临床实验室检查结果异常，妨碍个体安全参与和完成研究
24. 既往造血干细胞或骨髓移植
25. 既往癌症治疗引起的>1 级毒性未消退，以下情况除外：
- 潮热和脱发（可以为任何级别）
- 外周神经病变（可允许最高2 级）
26. 开始研究治疗前4 周内或5 个药物消除半衰期内（以较长者为准）接受过强效细胞色素P450（CYP）3A4 抑制剂或强效CYP3A4 诱导剂治疗。
27. 计划在研究期间进行手术（如需要，鼓励在研究治疗开始前进行小手术，如置入留置导管）
28. 已知HIV 感染，如果符合以下条件：
- CD4+计数低于350 个细胞/μL
或
- 研究治疗开始前12 个月内发生过机会感染
或
- 与任何研究治疗可能存在药物-药物相互作用（参见第6.11.1 节）
研究中心应在筛选期间（如有临床指征）以及当地法规允许的情况下进行HIV 检测。
29. 已知存在有临床意义的活动性肝病，包括重度肝功能损害（Child-Pugh B/C 级）、活动性病毒性肝炎或其他肝炎，当前酒精滥用或存在肝硬化
- 研究中心应在筛选期间（如有临床指征）根据当地标准酌情进行肝炎检测。
30. 研究治疗开始前28 天内接受过输血或血液生长因子
31. 使用美国慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI ）公式（2021 ）计算的GFR<50mL/min/1.73 m2
32. 签署知情同意书前 5 年内有恶性肿瘤史，但本研究的目标癌症，以及转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤（例如，5 年 OS 率>90%）除外，例如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I 期子宫癌
33. 既往或当前存在有临床意义的异常 ECG（例如，完全左束支阻滞、二度或三度房室传导阻滞）或有既往心肌梗死证据
34. 存在有临床意义的心血管功能障碍史或活动性疾病，包括：
- 研究治疗首次给药前6 个月内有卒中或短暂性脑缺血发作史
- 研究治疗首次给药前6 个月内有心肌梗死史
- 纽约心脏病协会III 级或IV 级心脏疾病或需要药物治疗的充血性心脏衰竭
- 未受控制的心律失常、需要药物治疗的室性心律失常史或活动性室性心律失常
- 有症状的冠状动脉心脏疾病或不稳定型心绞痛
- 基于重复三次 ECG 的平均值，采用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）>470 ms，有长或短QT 综合征史、Brugada 综合征史，或有已知的校正QT 间期延长史或尖端扭转性室性心动过速史。
35. 已知对任何研究药物或其任何辅料过敏或存在超敏反应
36. 对于绝经前/围绝经期或出生时为男性的患者：已知对LHRH 激动剂存在超敏反应