超重或肥胖合并代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者中对比玛仕度肽与司美格鲁肽有效性和安全性临床研究

1.签署知情同意时年满 18 周岁；
2.依据中国代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024 年版），MAFLD 定义为：影像学或活检发现脂肪肝，排除过量饮酒和可以导
致脂肪肝的其他原因，并且患者至少存在 1 项 MetS 组分（1、 BMI≥24.0 kg/m2，或者腰围≥90 cm [男]和 85 cm [女性]，或者体脂肪含量和体脂百分比超标； 2、 空腹血糖≥6.1 mmol/L，或者糖负荷后 2 h 血糖≥7.8 mmol/L 或 HbA1c ≥5.7%，或者 2 型糖尿病史，或者稳态模型评估胰岛素抵抗指数[Homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR]≥ 2.5； 3、 空腹血清甘油三酯[Triglyceride, TG]≥ 1.70mmol/L，或者正在接受降血脂药物治疗； 4、 血清高密度脂蛋白≤1.0mmol/L [男性]和 1.3 mmol/L [女性]，或者正在接受降血脂药物治疗；5、 动脉血压≥130/85 mmHg，或者在接受降血压药物治疗）；
3.随机前经中心阅片确认， MRI-PDFF 测量肝脏脂肪含量≥8%；
4.筛选时 BMI≥27 kg/m2；
5.筛选前 3 个月内体重变化≤5%（受试者自述）；
6.筛选时 HbA1c≤10%；
7.自述至少有一次经单纯饮食、运动调整减重失败的经历；
8.具有生育能力的受试者同意在整个研究中和末次治疗后 3 个月内采取本方案规定的避孕措施。具有生育能力女性受试者在筛选时妊娠试验结果必须为阴性。女性受试者不应哺乳；
9.自愿签署知情同意书，并愿意在整个研究期间严格遵守知情同意书和本方案中的要求和限制，包括但不限于：饮食运动生活方式管理、按计划注射研究药物、记录研究日记以及完成相关问卷等。
10.对筛选时合并 2 型糖尿病的受试者：根据 1999 年 WHO 标准（附录 3）确诊 2 型糖尿病至少 3 个月。

1.已知对玛仕度肽或司美格鲁肽的活性成分和/或赋形剂有过敏或禁忌；
2. 筛选前 3 个月内使用过具有减重功效的药物或替代疗法，包括但不限于： GLP-1 类受体激动剂、奥利司他、 苯丙醇胺、氯苯咪吲哚、苯丁胺、盐酸氯卡色林、芬特明、芬特明/托吡酯合剂，安非拉酮和纳曲酮/安非他酮合剂；
3. 既往接受过或在研究期间计划接受减肥手术（筛选前 1 年以上进行的针灸减肥、抽脂术或腹部去脂术除外）；
4. 筛选前 3 个月内使用过具有减重或降糖功效的中草药、其他传统药、保健品，或代餐；
5. 筛选前 3 个月内接受过慢性（＞2 周）系统性糖皮质激素治疗（外用、眼内、鼻内、吸入给药除外），或研究者认为受试者可能在未来一年内接受系统性糖皮质激素治疗（外用、眼内、鼻内、吸入给药除外）；
6. 筛选前 3 个月内使用过或正在使用以下任何药物治疗，或研究期间可能需要接受以下药物治疗：
a) 抗精神病药物；
b) 抗惊厥药（例如巴比妥类药物、 γ-氨基丁酸类似物、乙内酰脲、苯基三嗪、琥珀酰亚胺、丙戊酸及其衍生物、卡马西平、唑尼沙胺和非尔氨酯）；
c) 三环抗抑郁药、锂、左旋多巴和多巴胺受体激动剂；
7. 筛选前 3 个月内使用过高剂量维生素 E（> 400 IU）或吡格列酮；
8. 筛选前 6 个月内连续使用超过 14 天可能导致 MAFLD 或使其恶化的相关药物，包括但不限于以下药物：胺碘酮、甲氨蝶呤、全身口服糖皮质激素、他莫昔芬、大剂量雌激素（大于激素替代或避孕药剂量）、除睾酮替代品外的合成代谢类固醇、丙戊酸、四环素【高剂量静脉用药】和其他已知肝毒素【即包装说明书中含有肝毒性警告的药物】 ；
9. 既往诊断为 1 型糖尿病或成人隐匿性自身免疫性糖尿病（ Latentautoimmune diabetes in adults, LADA）；
10. 筛选前 6 个月内发生过 2 次及以上酮症酸中毒、糖尿病高渗状态、或乳酸酸中毒；
11. 既往存在增殖期糖尿病视网膜病变，或糖尿病性黄斑水肿，或非增殖期糖尿病视网膜病变进展较快或需紧急治疗；
12. 内分泌疾病（如库欣综合征）导致的肥胖或单基因肥胖；
13. 患有持续的、控制不佳的甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症筛选时甲状腺功能正常的患者（甲状腺功能减退症患者需接受稳定剂量的甲状腺激素替代治疗至少 3 个月，且预期整个研究期间剂量保持不变）可以入组；
14. 筛选前 6 个月内曾发生过按美国糖尿病学会（ American diabetesassociation, ADA） 低血糖分级标准定义的 2 级或 3 级（重度）低血糖，或 3 次及以上症状性低血糖。研究者认为受试者无法沟通并理解低血糖症状，继而可能影响接受适当治疗的也应排除该研究；
15. 既往有甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病（ Multiple endocrineneoplasia, MEN） 2A 或 2B 病史或家族史；
16. 筛选时控制不佳的高血压，收缩压≥ 160 mmHg 或舒张压≥ 100mmHg；或随机前 1 个月内调整过降压药物的剂量或种类；或存在肾动脉狭窄或不稳定性血压（包括体位性低血压等）的证据；
17. 筛选前 6 个月内发生过急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉旁路移植术、经皮冠脉介入术（诊断性血管造影除外）、短暂性脑缺血发作（Transient ischemic attack, TIA）、脑血管意外，或既往诊断为失代偿性心力衰竭或纽约心脏学会（New York heart association, NYHA）认定的 III 或 IV 级心力衰竭；
18. 有病理性、症状性或持续性心动过速病史（例如心房颤动、持续性室上性心动过速、症状性非持续性室上性心动过速、室性心动过速或心室颤动；
19. 既往或现有除 MAFLD 外其他病因的肝病，包括但不限于乙肝（定义为存在 HBsAg）、丙肝（定义为存在 HCV RNA 或丙肝抗体【anti-HCV】阳性）、药物性肝病、自身免疫性肝病、肝移植、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、雷氏综合征、威尔逊氏病、 α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、血色素沉着症或已知胆管阻塞；
20. 筛选期发现肝硬化或有肝硬化病史（依据既往肝活检，纤维化评分>3，或既往 FibroScan 肝脏硬度评分>14 kPa） ，和/或肝功能失代偿病史，包括但不限于腹水、食管或胃静脉曲张出血、肝细胞癌、肝性脑病、脾肿大或自发性细菌性腹膜炎；
21. 既往有或筛选时存在急性或慢性胰腺炎病史；
22. 有减肥手术史或已知具有临床意义的胃排空异常（如重度糖尿病胃轻瘫、胃出口梗阻等） ；
23. 中重度或重度抑郁症或严重的精神疾病（如精神分裂症、 双相情感障碍或其他严重的情绪障碍或焦虑症），或患有研究者认为不适合参加本研究的其他精神疾病；
24. 既往有自杀行为或倾向；
25. 筛选前 5 年内存在活动性或未治疗的恶性肿瘤，或处于临床恶性肿瘤缓解期（皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌、宫颈原位癌、前列腺原位癌或甲状腺乳头状癌术后无复发的受试者除外）；
26. 筛选时乙肝表面抗原（Hepatitis B surface antibody， HBsAg）或人免疫缺陷病毒（HIV）抗体或丙型肝炎病毒（HCV）抗体或梅毒抗体阳性；
27. 筛选前 2 年内有大量饮酒史，定义为连续 3 个月以上， 平均每天饮酒量大于 2 单位（1 单位≈360mL 5%酒精度啤酒或 45mL 40%酒精度白酒或 150mL 12%葡萄酒） ；
28. 筛选时实验室检查结果符合以下任何一条：
a) 肾小球滤过率（Glomerular filtration rate, eGFR） ≤45 mL/min/1.73m2（根据慢性肾病流行病学协作组织[CKD-EPI]估计） ；
b) AST 或 ALT＞5×正常上限（Upper limit of normal value, ULN） ；
c) 总胆红素（Total bilirubin, TBIL）＞1.5 mg/dL；
d) 血淀粉酶或脂肪酶＞2.0×ULN；
e) 促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone, TSH）超出正常值范围；
29. MRI 禁忌症：如受试者植入了起搏器、金属心脏瓣膜、磁性材料（如手术夹）、植入式电子输液泵或其他可能妨碍其接近强磁场的状况；有极度幽闭恐惧症病史或受试者无法进入 MRI 扫描仪腔内。