WJ01024片联合芦可替尼在骨髓纤维化患者中安全性耐受性、疗效、药代动力学的临床研究

1.受试者经充分知情同意后自愿参加本研究，并签署知情同意书；
2.年龄≥18周岁，性别不限；
3.根据WHO标准（2016版）诊断为原发性骨髓纤维化（PMF）的患者、或根据骨髓纤维化研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）标准诊断为ET继发骨髓纤维化（PET-MF）或PV继发骨髓纤维化（PPV-MF）；无论是否JAK2突变均可入组；
4.根据DIPSS预后分级标准评估为中危-1或中危-2或高危的骨髓纤维化患者；
5.预期生存期大于24周；
6.ECOG评分0~2；
7.近期无干细胞移植计划；
8.脾脏肿大;
9.既往经已批准用于骨髓纤维化的JAK抑制剂治疗不耐受或疗效不佳的患者;
10.有足够的血液学和器官功能;
11.首次用药前7天内，有生育能力的女性，确认血妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及末次给药后90天内采用高效避孕措施。对于性伴侣为育龄期女性的男性受试者，必须同意在研究药物使用期间以及末次给药后90天内采用高效避孕措施；

1.妊娠或哺乳期妇女；
2. 任何已知对研究药物成分过敏或禁忌症；
3. 有药物滥用史；
4. 酗酒史或每周饮用超过28个单位的酒精（1单位=285ml啤酒或25ml烈酒（40%v/v）或100ml葡萄酒）。
5. 既往接受过XPO-1抑制剂治疗；
6. 不能配合或无法进行MRI或CT扫描者；
7. 已知进行过器官移植，或者干细胞移植的患者；在首次用药前4周内进行大手术或者严重外伤；
8. 入组前4周内参加其它新药或医疗器械的临床试验且服用了该研究药物或使用了该医疗器械者；
9. 首次给药前2周内或5个半衰期内(以长者为准)使用过任何治疗MF药物（除芦可替尼外的其他治疗MF药物）;
10. 首次给药前14天内及临床试验过程中计划接受强效CYP3A抑制剂或诱导剂治疗；
11. 对预防性止吐药物存在过敏或禁忌症;
12. 外周血原始细胞或骨髓原始细胞＞10%；
13. 具有活动性胃肠道异常包括但不限于不能口服用药、需要静注营养支持，消化性溃疡、慢性腹泻（如克罗恩病、肠易激综合症）、频繁呕吐或其他可能明显影响药物吸收、代谢或排泄的因素；
14. 严重或控制不佳的高血压，包括：既往有高血压危象、高血压脑病或肺动脉高压病史；首次给药前2周内曾因血压控制不良调整降压药治疗；筛选期内收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg；
15. 原发性实体瘤病史（除外：已根治的实体瘤，在筛选前≥5年无活动并且复发风险极低；经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌，如宫颈原位癌）；
16. 既往确诊过活动性结核感染者或筛选期结核检查（如γ干扰素释放试验）阳性，且研究者确认筛选时是活动性结核感染者；
17. 筛选时有任何临床症状的细菌、病毒、寄生虫或真菌感染需要治疗者；首次用药前发生不受控制的感染需要在首次用药前7天内继续注射抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物；
18. 不愿意配合在筛选期及研究过程中提供骨髓穿刺及活检样本；
19. 有以下任一心脏病史：纽约心脏病学会（New York Heart Academy，NYHA）> II级充血性心力衰竭（入组前6个月内）、不稳定型心绞痛（入组前6个月内）、新发心绞痛（入组前6个月内）、入组前6个月内心肌梗死，或需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和地高辛）者，或左室射血分数（LVEF）＜50%且低于正常值下限或QT间期延长（男 QTcF≥450ms，女 QTcF≥470ms）者；
20. 活动性HBV和HCV感染患者：如果HBsAg阳性或/和抗HBC为阳性，则需检测血HBV DNA确认其高于定量检测限；如抗HCV阳性，则需检测HCV RNA确认HCV病毒拷贝数超过定量检测限；
21. 人类免疫缺陷病毒感染或血清抗HIV阳性的已知病史；
22. 既往进行过脾切除术的患者或筛选前12周内接受过脾区放射治疗的患者；
23. 既往任何治疗或者外科手术的所有急性毒性反应，不能缓解至基线或NCI CTCAE V5.0版≤1级；（除外脱发或色素沉着）；
24. 有先天性或者获得性出血性疾病病史者;
25. 研究者认为患者存在其他可能影响研究结果、干扰其参加整个研究过程的因素；