KY-0301 单药治疗晚期实体瘤患者的 I/II 期临床研究

1.在试验开始前已知试验信息，并自愿签署知情同意书（ICF）。
2.年龄≥18 岁，男女不限。
3.愿意遵循而且有能力完成所有试验程序。
4.女性体重＞45kg，男性体重＞50kg，且 BMI≥18kg/m2。
5.瘤种类型
第一部分：KY-0301 单药 I 期剂量递增阶段&剂量扩展阶段
1)经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤[包括但不限于 EGFR 野生型或突变型非鳞状细胞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC，EGFRwt 或 EGFRm）、鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）、结直肠癌（CRC）、晚期胃癌/食管胃交界处腺癌（GC/GEJA）、头颈鳞癌（HNSCC）等]患者；
2）现有标准治疗方案失败，对标准治疗不耐受或无标准治疗方案，或现阶段无法接受标准治疗的患者（例如：患者存在标准治疗禁忌，或经研究者评估患者一般状况预期无法耐受标准治疗等）。
6.第二部分：KY-0301 单药Ⅱ期队列扩展阶段
队列 A
1）经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），不适合根治性手术或放疗；
2）具有肿瘤组织或血液样本有资质的实验室确认的携带一种或多种 EGFR 敏感突变的 NSCLC患者，这些突变包括 L858R、19Del；
3）先前接受过三代 EGFR TKI 一线治疗，且在治疗期间或之后有影像学证据显示进展或有病例记录显示疾病进展或不耐受；
4）针对仅接受过第一代或第二代 EGFR TKI 一线治疗患者，需提供 T790M 突变阴性报告，无需经第三代 EGFR TKI 治疗；
5）至少接受过 1 线含铂双药标准全身化疗；
6）患者必须在既往末次抗肿瘤治疗至入组本研究期间有经放射影像学证实的疾病进展。
7）允许既往辅助或新辅助治疗（除奥希替尼外的化疗、放疗)。
7.？ 队列 B
1)经组织学或细胞学确诊为 EGFR 野生型非小细胞肺癌；
2)有明确记录患者未发现可治疗的基因突变（如 EGFR 激活突变、ALK 重排、ROS1 重排、KRAS 突变、BRAF 突变、NTRK 融合、MET14 外显子跳跃突变、融合突变、ERBB2 突变等）；
3)对于程序性细胞死亡-配体 1（PD-L1）表达阳性的患者，针对局部晚期或转移性疾病，既往接受过至少一线抗 PD-(L)1 免疫治疗及化疗；
4)患者必须在既往末次抗肿瘤治疗至入组本研究期间有经放射影像学证实的疾病进展。
8.队列 C
1) 经组织学或细胞学确诊为结直肠癌（CRC）；
2)对于高度微卫星不稳定（MSI-H）的患者，针对局部晚期或转移性疾病，既往接受过至少一线抗 PD-(L)1 免疫治疗及化疗
3)针对复发/晚期转移性疾病，全身系统性治疗阶段不超过 3 线化疗；
4)患者必须在既往末次抗肿瘤治疗至入组本研究期间有经放射影像学证实的疾病进展。
9.美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）（详见附录 1）为 0 或 1。
10.器官功能必须符合以下标准：
1)血红蛋白（Hb）≥8.5 g/dL（85 g/L）（首次给药前 14 天内未接受过输血、白蛋白或促红细胞生成素治疗）；
2)中性粒细胞绝对数（ANC）≥1.5×109/L（首次给药前14天内未接受粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗）；
3) 血小板计数（PLT）≥100×109/L（首次给药前 14 天内未接受血小板输注、血小板生成素或白细胞介素-11 或海曲泊帕治疗）；
4) 没有肝脏病灶时（原发灶或转移灶），总胆红素≤1.5×ULN；有肝脏病灶时，总胆红素≤3×ULN；
5) 没有肝脏病灶时（原发灶或转移灶），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；有肝脏病灶时，ALT 和 AST≤5×ULN；
6) 肌酐清除率≥60 mL/min（采用 Cockcroft-Gault 公式计算，详见附录 2）且血清肌酐≤1.5×ULN；
7) 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN 和国际标准化比值（INR）≤1.5；接受抗凝治疗者要求 INR 维持在临床治疗范围内（＜4）；
8) 血清白蛋白≥30 g/L（3.0 g/dL）。
11.第一部分（Ⅰ期剂量递增阶段）的患者至少有一个影像学可评估的病灶。第一部分（Ⅰ期剂量扩展阶段），第二部分（Ⅱ期队列扩展阶段）的患者至少有一个可测量的颅外病灶（非放射疗野）。按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST） v1.1（详见附录 3）进行评估。
12.预期生存期≥3 个月。
13.有生育能力的女性患者，从筛选期开始到整个研究期间，以及末次接受研究药物后至少 6 个月内必须同意使用有效的避孕方式，并且不得捐献或取卵供自己使用。男性患者，从筛选期开始到整个研究期间，以及末次接受研究药物后至少 6 个月内，必须同意使用有效的避孕方式，不得冷冻或捐献精子（详见附录 4）；
14.患者可提供经福尔马林固定的石蜡包埋肿瘤组织切片，优先选择新鲜活检的肿瘤组织，如为存档肿瘤组织，要求距离签署本研究知情同意书最近一次的肿瘤组织，6 个月内最佳，最长不超过 2 年。第一部分，对无法提供肿瘤样本或样本不足或样本超期的患者，经与申办者讨论后，也有可能入组。第二部分则必须提供肿瘤样本；对于样本不足的患者，经与申办者讨论后可根据具体情况入组。

1.既往对单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）组成的 ADC 治疗不耐受史。
2. 首次给药前既往抗肿瘤治疗的洗脱期不足，定义如下：
1） 任何细胞毒性化疗或小分子靶向治疗<3 周或 5 个半衰期，以较短者为准（含 5-氟尿嘧啶 、亚叶酸钙和/或紫杉醇治疗方案者，需洗脱至少 2 周；亚硝基脲类或丝裂霉素 C 需洗脱至少 6 周）；
2)抗肿瘤内分泌治疗<3 周；
3)单抗或其他生物治疗<3 周；
4) 酪氨酸激酶抑制剂治疗<1 周；
5) 免疫靶向治疗<4 周；
6) 具有抗肿瘤适应症的中药（详见附录 5）<2 周；
7) 宽野放射治疗或对 30%以上的骨髓进行放射治疗<4 周，立体定向放疗<2 周，全脑放疗<2 周或立体定向脑部放疗<1 周，姑息性放疗<2 周。
3. 首次给药前 4 周内接受过重大手术（不包括诊断性手术）或计划在研究期间进行重大手术者。在试验药物首次给药前 2 周内接受过针对治疗肿瘤为目的的介入或消融手术。
4. 既往接受过异基因骨髓移植或既往接受过实体器官移植。
5. 在试验药物首次给药前 2 周内接受过全身类固醇（>20 mg/天的泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制治疗，除外以下情况：
1)鼻内、吸入或局部类固醇注射（如关节内注射）；
2)生理剂量的全身类固醇作为替代疗法（如针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）；
3) 类固醇作为预防超敏反应或预防止吐等预防用药（如计算机断层扫描（CT）预防用药）。
6. 在首次给药前 4 周内接种任何活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。
病史及伴随疾病或各类检查：
7. 软脑膜癌或癌性脑膜炎病史。
8. 脑转移或脊髓压迫，除外以下情况：
1)如果患者为无症状脑转移，且筛选期脑转移病灶较距离筛选期最近一次的颅脑 CT/MRI无明显进展（例如新增多发脑转移和/或局部病灶明显增大），研究者评估治疗上也不需要立即进行局部或全身治疗（如甘露醇或皮质类固醇）者，允许入组；
2) 如果患者的脑转移灶经过治疗，转移灶病情稳定（首次给药前至少 4 周的脑部影像学检查显示病灶稳定，没有新发神经系统症状，而且在首次给药前 2 周内不需要立即进行局部或全身治疗）、且没有新发或原先脑转移灶增大的证据，则允许入组。
9. 未控制或具有重大临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于：
1)首次给药前 6 个月内有症状性充血性心力衰竭[纽约心脏病协会（NYHA）功能分级为 II 至 IV 级，详见附录 6]或任何动脉血栓栓塞事件（如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外、短暂性脑缺血发作）病史或接受过经皮冠状动脉血管成形术或冠状动脉搭桥术；
2)既往发生过肺栓塞或首次给药前3个月内发生的严重动静脉血栓形成事件，如深静脉血栓形成等；
3)未控制的高血压，经过两种或两种以上药物联合治疗未控制的高血压，在降压治疗后收缩压（SBP）≥160 mmHg 和/或舒张压（DBP）≥100 mmHg；
4)研究者认为有可能增加 QT 间期延长风险的其他心律失常或临床状态，如完全性左束支传导阻滞、Ⅲ度房室传导阻滞、先天性长 QT 综合征、严重低钾血症、有长 QT 间期综合征家族史或不到 40 岁就不明原因猝死、尽管接受治疗但仍有症状或未受控制的房颤或无症状持续性室性心动过速等；
5)在静息状态下，12 导联心电图检查得出的按 Fridericia 公式（详见附录 7）校正的 QT 间期（QTcF）延长至>470 ms（无论性别）（注：若首次检查异常，48 小时内复测 2 次，取 3 次平均值判断合格性）；
6)超声心动图（ECHO）的左心室射血分数（LVEF）<50%。
10. 具有重大临床意义的合并肺部疾病，包括但不限于：
1)存在静息状态下呼吸困难，或患有其他需要持续氧疗的疾病；
2) 既往或目前患有间质性肺病（ILD）/间质性肺炎、药物性间质性肺病、需要系统性使用类固醇治疗的放射性肺炎，或可疑为间质性肺病等临床表现或高危险因素者；
3) 严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病，如严重的慢性阻塞性肺疾病；
4) 筛选时有记录的任何自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征、结节病）引起或怀疑引起肺部受累；
5) 既往行单侧全肺切除术。
11. 伴有明显症状或不稳定第三间隙积液（如胸腔积液、腹水、心包积液），需要反复引流者。
12. 首次给药前 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，患者存在活动性胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、胃肠道梗阻或研究者认为可能引起出血或穿孔的胃肠道疾病。
13. 首次给药前出现过严重感染[美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准（NCI CTCAE） v5.0 ≥3级]，如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染合并症等，或首次给药前 2 周内出现活动性感染，需要全身治疗者。对于接受预防性抗感染治疗（如预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重）的患者，经与申办者讨论后可能有资格入组。
14. 存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者；梅毒抗体阳性且滴度检测阳性的患者。
15. 活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。活动性 HBV 定义为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且 HBV 脱氧核糖核酸（DNA）水平高于研究中心的可测量下限；活动性 HCV 定义为丙型肝炎抗体阳性且 HCV 核糖核酸（RNA）水平高于研究中心的可测量下限。
16. 既往抗癌治疗的毒性未缓解，定义为毒性（脱发和色素沉着除外）未缓解至 NCI CTCAE v5.0 ≤1 级、基线水平或入选/排除标准中规定的水平。对于存在慢性 2 级毒性的患者，如果无症状或使用稳定药物能充分控制，经与申办者讨论后可能有资格入组。
17. 既往对药物有严重过敏反应史（如过敏性休克或之前发生的严重输液反应）。
18. 试验药物首次给药前 5 年内患有任何其他原发性恶性肿瘤，但经充分切除的基底细胞皮肤癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌等恶性程度低的肿瘤除外。
19. 同时参与另外一项临床研究，但观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期内除外。
20. 已知对研究干预或产品的任何辅料过敏的患者。
21. 在首次给药前 7 天内行妊娠检测证实怀孕或正在哺乳的妇女。
22. 在入组前 14 天内和研究期间需要使用 CYP3A4 强效抑制剂（附录 8 列出了 CYP3A4 强抑制剂）。
23. 任何疾病、医疗状况、系统器官功能障碍或社会状况，包括但不限于精神疾病或药物/酒精滥用，研究者认为可能会干扰患者签署知情同意书的能力、对患者的依从性产生影响、或影响对研究结果的解释。