一项在携带 KRAS 基因突变的晚期实体瘤研究参与者中评估 PF-07934040 单药治疗以及与其他靶向药物联合治疗的 I 期开放性研究

1.筛选时 ≥ 18 岁（或按照当地法规确定的最低同意年龄）。有关男性（章节 10.4.1）和女性（章节 10.4.2）研究参与者的生殖标准，参见附录 4。
2.组织学或细胞学诊断显示为晚期、不可切除、转移性肿瘤。PDAC 的注意事项：仅允许招募组织学类型为胰腺腺癌的研究参与者。对于 PDAC，如果存在局部疾病，则还必须患有转移性疾病。
3.有突变 KRAS 基因的记录。除先前经治疗的 G12C 外，肿瘤组织或血液（例如 ctDNA）中存在的任何变异体的 KRAS 突变。筛选前通过在经 CLIA 或类似认证的实验室中获得的基于 PCR 或 NGS 的当地实验室测定结果确定 KRAS 突变。如果研究参与者先前接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗，则 KRAS 突变状态必须为 G12C 以外的状态。该突变状态应在研究参与者接受末次治疗发生进展后确定（如果不可能，则需要与申办者进行讨论）。NSCLC 的注意事项：如果存在驱动基因突变，则必须是精准医学治疗（例如 EGFR、ALK、ROS1、其他的抑制剂）失败。
4.第 1 部分和第 2a 部分： 研究参与者必须在接受标准治疗时出现肿瘤进展且没有其他有效治疗可用。a. PDAC (2-3L)：研究参与者必须既往接受过转移性胰腺腺癌的前线系统性
治疗并出现放射学进展。如果研究参与者既往接受过辅助化疗且在末次给药后 6 个月内出现进展，则认为该治疗是既往系统性治疗的一线。b. NSCLC (2-3L)：研究参与者必须既往接受过前线抗癌治疗，并且在接受至少一种含铂类药物的化疗方案和检查点抑制剂治疗中出现进展。对于携带 EGFR、ALK 或其他肿瘤基因组改变的研究参与者，研究参与者必须在接受已获批准的针对这些改变的治疗时出现肿瘤进展。c. CRC (2-3L)：研究参与者必须既往接受过一种或二种 mCRC 的系统性治疗方案。对于一种或两种既往治疗，其中一种的方案必须包括氟嘧啶、伊立替康和/或奥沙利铂，暴露于 VEGF/VEGF 受体 (VEGFR) 抑制剂是可选的。d. 其他肿瘤：根据研究者的判断，研究参与者必须已出现肿瘤进展或对所有可用的标准治疗不耐受，或已拒绝此类治疗。
5.第 2b 部分：a. PDAC (1L) 队列 A2：研究参与者既往不得接受过针对转移性疾病的化疗。研究参与者可以接受过新辅助治疗，辅助治疗或辅助化放疗，前提是在完成这些形式的辅助治疗后 6 个月内未复发。如果经历此类治疗，6 个月内的复发将被视为一个治疗线；研究参与者将被视为 2L，而不是 1L。b. CRC (2-3L) 队列 B2：研究参与者必须既往接受过一种或二种 mCRC 的系统性治疗方案。对于一种或两种既往治疗，其中一种的方案必须包括氟嘧啶、伊立替康和/或奥沙利铂，暴露于 VEGF/VEGF 受体 (VEGFR) 抑
制剂是可选的。c. CRC (1L) 队列 B3：研究参与者既往不得接受过针对转移性疾病的化疗。研究参与者可以接受过新辅助治疗，辅助治疗或辅助化放疗，前提是在完成这些形式的辅助治疗后 6 个月内未复发。如果经历此类治疗，6 个月内的复发将被视为一个治疗线；研究参与者将被视为 2L，而不是 1L。CRC 的注意事项：已知存在 MSI-H 或 dMMR 的研究参与者先前必须接受过 PD-1 抑制剂（例如帕博利珠单抗）治疗。已知存在 BRAF V600E 突变的转移性 CRC 研究参与者先前必须接受过 BRAF 抑制剂（例如Encorafinib）治疗。d.NSCLC (1L) 队列 C2：研究参与者的 TPS 必须 ≥ 50%，且既往不得接受过针对转移性疾病的系统性治疗。e. NSCLC (1L) 队列 C3：研究参与者可以有任何 TPS（包括 TPS < 1%），且不得接受过转移性疾病背景下的系统性治疗。f. 额外队列：可能根据第 1 部分新出现的数据选择和定义适应症。这些研究参与者将接受新型联合治疗，包括研究新型方案中最多 2 个剂量水平的研究药物。
6.任何既往治疗的急性影响消退至基线严重程度或 CTCAE ≤ 1 级（据研究者判断不构成安全性风险的 AE 除外）。
7.存在至少 1 处符合 RECIST 1.1 版定义的既往未接受放疗的可测量病灶。
8.能够提供治疗前肿瘤组织（近期 [第 1 天前 12 个月内] 获得的存档 FFPE 肿瘤组织样本，或筛选时新采集的肿瘤活检样本）。如果根据新出现的数据需要进行活检，申办者届时可能会强制要求进行活检。组织采集详情见实验室手册。a. 基线/治疗前肿瘤组织：所有研究参与者必须具有近期存档 FFPE 肿瘤组织样本，或在筛选时采集新鲜肿瘤活检样本。如果研究参与者的存档样本时间超过 12 个月，并且无法安全地采集治疗前新鲜活检样本，研究者必须事先联系申办者讨论其入组资格。新采集的新鲜活检样本应仅限于非靶病灶（如可行）。b. 治疗期肿瘤活检样本：新采集的新鲜活检样本应仅限于非靶病灶（如可行）。如果新出现的数据需要进行活检，申办者届时可能会强制要求进行活检。此外，如果在 RDE 单药治疗剂量扩展时强制性生物标志物队列招募研究参与者，则需要进行配对活检（参见章节 8.7）。
9.ECOG PS 0 或 1。
10.脑转移的研究参与者必须满足以下所有条件：
a. 已完成计划的治疗过程，或者经研究者与申办者协商评估认为脑转移较小、稳定且未生长；
b. 在计划首次给药（第 1 天）前，放射疗法或神经外科手术的急性影响已恢复；
c. 在第 1 天前，针对这些转移的皮质类固醇治疗已停止至少 4 周；
d. 接受稳定剂量的抗癫痫药物治疗（如果适用）已至少 3 个月。抗癫痫药物必须符合章节 6.9 中有关伴随用药的任何资格标准。
e. 根据神经系统检查和 MRI 检查记录，治疗结束后达到神经学稳定状态。
f. 在筛选期间确诊为 CNS 转移的研究参与者也必须符合这些标准。

1.可能增加研究参与的风险或（根据研究者判断）可能使研究参与者不适合参加研究的任何医学或精神状况，包括近期（过去一年内）或主动自杀意念/行为或实验室检查异常。
2. 非感染性肺部炎症或纤维化：需要系统性类固醇治疗的活动性疾病（基于筛选评估或胸部成像）；或有既往非感染性肺部炎症/ILD 病史，包括肺部纤维化。
3. 入组前 3 年内患有任何其他活动性恶性肿瘤的研究参与者，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞侵袭性皮肤癌或原位鳞状细胞癌（鲍温病）除外。有其他已根治癌症史的研究参与者在进入研究前必须经申办者讨论和批准。
4. 有静脉血栓事件病史（开始研究治疗前 < 12 周）。
研究排除下肢深静脉血栓或肺栓塞，除非研究参与者无症状且在开始研究治疗前使用稳定剂量的抗凝剂至少 4 周。
上肢导管相关静脉血栓形成不属于排除标准。但是，研究参与者必须在开始研究治疗前接受至少 4 周的抗凝治疗。
5. 诊断为免疫缺陷或活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要接受长期系统性类固醇治疗（剂量超过 10 mg/天泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
6. 仅第 2b 部分：≥ 2 级周围感觉神经病变
7. 当前或既往患有有临床意义的胃肠道疾病（包括但不限于炎症性胃肠道疾病 、免疫介导性结肠炎、消化性溃疡病、胃肠道出血、慢性腹泻），以及尚未痊愈和/或可能增加参加研究或研究治疗给药相关风险的其他病症。
8. 过去 6 个月内发生活动性出血障碍，包括胃肠道出血（通过呕血或黑便证实）或大量咳血。
9. 当前使用任何禁用伴随用药，或不愿意或不能使用要求的伴随用药。参见章节 6.9。
10. 在计划首次给药前 4 周或 5 个半衰期（对于丝裂霉素 C 或亚硝基脲则为 6 周）（以较短者为准）内接受过全身性抗癌治疗。既往靶向或内分泌治疗需要在计划首次给药前间隔 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）。
11. 入组/随机化前 ≤ 4 周内接受过大手术或完成放射疗法，或接受过包括 > 30% 骨髓的放射疗法。
12. 认为与既往免疫调节治疗（例如，免疫检查点抑制剂、共刺激剂等）相关且需要免疫抑制治疗的 ≥ 3 级免疫介导或相关 AE（包括认为与药物相关的AST/ALT 升高）和细胞因子释放综合征的病史。有白癜风或甲状腺功能紊乱病史且已停止免疫抑制治疗至少 6 个月的研究参与者除外，需与申办者协商确定。
13. 已知对研究治疗干预药物的任何成分敏感或禁忌使用。
14. 在研究药物首次给药前 30 天（或根据当地要求确定）或 5 个半衰期内（以时间较长者为准）接受过研究用药品（药物或疫苗）给药。
15. 肾功能损害，定义为采用 Cockcroft-Gault 法计算的肌酐清除率估计值 < 60 mL/min。
16. 血液学异常，定义为：a. ANC<1500/mm3 或 1.5 x 109/Lb. 血小板<100,000/mm3 或 100 x 109/Lc. 血红蛋白 ≤ 9 g/dL。如果在研究治疗开始前 14 天完成且在研究治疗开始
时血红蛋白保持 ≥ 9 g/dL，则允许输血支持。
17. 肝脏异常，定义为：a. 血清总胆红素 ≥ 1.5 x ULN，除非研究参与者有 Gilbert 综合征（≥ 2.0 x ULN）的记录；b. AST 和 ALT ≥ 2.5 × ULN（如果肿瘤累及肝脏，则为 ≥ 5.0×ULN）；c. 碱性磷酸酶 ≥ 2.5 x ULN（如果发生骨转移，则为 ≥ 5 x ULN）。
18. 研究参与者有活动性、未受控制的细菌、真菌或病毒感染，包括（但不限于）HBV、HCV、HIV 或 AIDS 相关疾病的已知病史。以下是关于特定感染的备注：
a. COVID-19/SARS-CoV-2：如果研究参与者的 SARS-CoV-2 感染检测结果呈阳性、已知无症状感染或疑似感染 SARS-CoV-2，应予以排除，但如果研究参与者随后的检测结果为阴性，可以根据方案要求重新筛选。
b. HIV 病史：在不明确的情况下，病毒载量为阴性的研究参与者可能符合资格。经与申办者讨论确认后，其他方面健康且 AIDS 相关结果风险较低的HIV 血清阳性研究参与者可能符合资格，但应排除 AIDS 患者。
c. HBV/HCV 病史：在筛选时应进行相关实验室检查。排除 HBsAg 阳性（即急性或慢性活动性肝炎）的研究参与者。HBV 抗体阳性的研究参与者有资格参加研究。HBsAg 阴性、抗 HBc 阳性且抗 HBs 阴性的研究参与者可能有资格参加研究，具体取决于临床情况，且需要经过申办者讨论。在这种情况下，建议进行 HBV PCR 检测。临床病史和表现提示低水平慢性感染或正处于急性感染缓解期的研究参与者应视为不符合入选资格。HCV 抗体为阳性是感染的标志，但这不一定表示潜在候选者不符合资格，具体取决于临床情况。应与申办者进行讨论。如果最近暴露于 HCV，则 HCV 抗体可能尚不可检，在这种情况下，建议检测HCV RNA。
19. 基线标准 12 导联 ECG 证实存在可能影响研究参与者安全或研究结果解释的临床相关异常（例如，基线 QTcF > 470 ms、完全性 LBBB、急性或急慢性不明的心肌梗死体征、提示活动性心肌缺血的 ST 段和/或 T 波改变、二度或三度房室传导阻滞或者严重缓慢性心律失常或快速性心律失常）。
20. 过去 6 个月内发生过以下任一情况：心肌梗死、长 QT 综合征、尖端扭转型室速、具有临床意义的房性或室性心律失常（包括持续性室性快速性心律失常和心室纤颤）、严重传导系统异常（比如双分支传导阻滞、三度房室传导阻滞）、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性 CHF、纽约心脏病协会心功能分级 III 级或 IV 级、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、症状性肺栓塞和/或其他有临床意义的血栓栓塞疾病发作。NCI CTCAE ≥ 2 级的持续性心律不齐、任何等级的房颤（≥ 2 级无症状性房颤）。如果研究参与者植入心律装置/起搏器且 QTcF > 470 ms，则认为研究参与者可能符合资格。对于植入了心律装置/起搏器的研究参与者，必须与申办者详细讨论以判断资格。
21. 直接参与研究执行的研究中心工作人员及其家人、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员，以及直接参与本研究执行的申办者和申办者代表员工及其家人。
22. 西妥昔单抗联合治疗队列的排除标准：具有已知的西妥昔单抗禁忌症，包括提示无法耐受 500 mg/m2 的西妥昔单抗最高剂量的超敏反应或毒性。
23. FOLFOX 和贝伐珠单抗联合治疗队列的排除标准： 蛋白尿尿液试纸结果 > 2+。基线时通过试纸尿液分析发现蛋白尿 ≥ 2+ 的研究参与者应进行 24 小时尿液采集，并且必须在开始给药前 24 小时内显示蛋白 ≤ 1 g。
24. FOLFOX 和贝伐珠单抗联合治疗队列的排除标准：血清白蛋白 ≤ 3.0 g/dL
25. FOLFOX 和贝伐珠单抗联合治疗队列的排除标准：在第 1 周期第 1 天前 28 天内接受放射疗法以及在 60 天内接受腹部/盆腔放射疗法，但在第 1 周期第 1 天前 7 天内接受过骨病灶姑息性放射疗法除外。
26. FOLFOX 和贝伐珠单抗联合治疗队列的排除标准：出现重度不愈合性或开裂伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
27. 帕博利珠单抗和帕博利珠单抗 + 铂类药物化疗队列的排除标准：有临床意义的多种或重度药物过敏、对外用糖皮质激素不耐受或治疗后重度超敏反应（包括但不限于重型多形性红斑、线性 IgA 皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮炎）。
28. 帕博利珠单抗和帕博利珠单抗 + 铂类药物化疗队列的排除标准：参加任何其他帕博利珠单抗试验，并且已接受帕博利珠单抗治疗。既往接受过任何其他抗 PD-1 或 PD-L1 或 PD-L2 药物或靶向其他免疫调节受体或机制的抗体治疗。此类抗体的示例包括（但不限于）抗 IDO、PD-L1、IL-2R、GITR 的抗体。
29. 患有症状性腹水或胸腔积液。这些疾病治疗（包括治疗性胸腔穿刺术或腹腔穿刺术）后临床状况稳定的研究参与者有资格参加研究。