一项在按照既往生物制剂使用情况分层的活动性银屑病关节炎受试者中评价Zasocitinib（TAK-279）的有效性和安全性的III期研究

1.1. 根据研究者的判断，受试者愿意且能够理解并完全遵守研究程序和要求。
2.2. 在开始任何研究程序之前，受试者已签署知情同意书（即以书面形式，通过在ICF上签名并注明日期记录）和任何要求的隐私授权。
3.3. 签署ICF时，受试者已年满18岁。
4.4. 受试者已出现符合PsA的体征和症状至少3个月。
5.5. 受试者符合银屑病关节炎分类标准（CASPAR标准）。
6.6. 受试者患有活动性关节炎，表现为在筛选和基线（第1天）访视时，受试者至少有≥3个压痛关节（TJC68）和≥3个肿胀关节（SJC66）。
7.7. 受试者至少有1处直径≥2 cm的斑块状银屑病活动性病变，或任何PsO的特征性的指（趾）甲或甲床改变。
8.8. 受试者至少存在以下情况之一：
a) 非甾体抗炎药（NSAID）至少2周治疗后疗效不佳，
或
b) 传统合成类（cs）DMARD和/或阿普米司特（以最大耐受剂量或入选标准9中定义的最高剂量）至少连续12周治疗后疗效不佳，或对csDMARD和/或阿普米司特不耐受（定义为出现治疗相关AE），
或
c) Bio-IR：≤2种生物类DMARD（≤2种TNFi或≤2种IL-17i）至少连续12周治疗后疗效不佳，或对≤2种生物类DMARD（≤2种TNFi或≤2种IL-17i）不耐受（定义为出现治疗相关AE）。
9.9. 如果受试者进入研究时正在接受伴随csDMARD治疗，则受试者使用的csDMARD不得超过2种，且用药时长必须≥12周。第1天访视前剂量必须保持稳定≥4周，具体如下：甲氨蝶呤（MTX）（≤25 mg/w；仅日本研究中心为≤16 mg/w）、柳氮磺吡啶（SSZ）（≤3000 mg/d）、来氟米特（LEF）（≤20 mg/d）和羟氯喹（HCQ）（≤400 mg/d）。不允许联合使用MTX和LEF。
a) 需要在第1天访视前停用DMARD以符合该入选标准的受试者，必须遵循以下程序或至少为药物平均终末消除半衰期的5倍：
？ 如果未遵循消除程序，则应停用LEF≥8周，或遵循消除程序（即，使用考来烯胺11天，或使用活性炭洗脱30天或根据当地标签）；
？ 所有其他药物均应≥4周。
10.10. 如果受试者正在接受其他合并治疗，在第1天访视前这些药物的剂量必须保持稳定≥1周，具体如下：口服皮质类固醇（≤10 mg/d泼尼松当量），NSAID或对乙酰氨基酚或低效阿片类药物（仅允许使用曲马多最高至300 mg/d或对乙酰氨基酚和可待因或氢可酮的复方制剂）。不允许在筛选至第1天期间起始这些治疗。
11.11. 受试者符合以下避孕要求：
a) 有生育能力的受试者目前已手术绝育；
或
b) 无生育能力的受试者经实验室确认为绝经后状态；
或
c) 如果有怀孕能力的受试者与可产生精子的未绝育个体发生性行为，则需同意从签署ICF起至整个研究期间，乃至试验药物末次给药后10天内，使用高效避孕方法。
出生时为男性的受试者无需在研究期间采取有效的避孕措施。
注：口服激素避孕药可能易与zasocitinib发生相互作用，从而降低避孕药的疗效。因此，如果受试者正在使用口服避孕药，则受试者应在整个研究期间乃至试验药物末次给药后至少10天内，使用第二种高效或有效的避孕方法。建议使用屏障避孕法，最好是男性外用避孕套。需注意，只有在使用激素避孕药作为主要的高效避孕方法时，才允许使用第二种有效的避孕方法。
12.12. 研究者必须对65岁或以上的受试者进行获益-风险评估，以证明受试者入选研究的合理性。
13.13. 研究者必须对目前吸烟/咀嚼烟草或有长期吸烟（≥20包年）/咀嚼烟草史的受试者进行获益-风险评估，以证明受试者入选研究的合理性。
14.14. 研究者必须在筛选时对选择使用激素避孕药作为一种高效避孕方法的受试者进行获益-风险评估，以证明受试者入选研究的合理性。

1.1. 受试者患有可能混淆zasocitinib治疗获益评估的其他疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、中轴型脊柱炎（不包括PsA的原发性诊断伴脊椎炎）、系统性红斑狼疮、莱姆病、痛风或纤维肌痛（受试者既往有反应性关节炎或中轴型脊柱炎病史，包括强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱炎，如果记录显示这些诊断更改成PsA或增加了PsA诊断，则这些病史是允许的。如果记录显示纤维肌痛诊断更改为PsA或纤维肌痛诊断有误，则允许受试者既往有纤维肌痛病史）。
2. 2. 受试者有过度阳光暴露史、在第1天前4周内使用过日光浴、或不愿意在研究期间尽量减少自然和人工日光暴露。如无法避免阳光暴露，建议使用防晒产品和防护服。
3. 3. 受试者存在其他皮肤病，研究者认为会干扰研究评估，如非斑块状PsO证据（红皮病型、脓疱型、点滴状为主PsO、反向或药物诱导的PsO）。
4. 4. 受试者对>2种TNFi或>2种IL-17抑制剂在至少连续12周治疗后应答不佳或不耐受。
5. 5. 受试者对1类以上生物类DMARD（如TNFi、IL-17抑制剂）应答不佳或不耐受。
6. 6. 受试者既往暴露于IL-23抑制剂或IL-12/23抑制剂。
7. 7. 受试者目前正在接受>2种csDMARD治疗，或使用除MTX、SSZ、LEF和HCQ以外的csDMARD治疗，或MTX与LEF联用。
8. 8. 受试者既往暴露于任何TYK2抑制剂（例如，氘可来昔替尼、VTX958或GLPG3367）或口服Janus激酶抑制剂（例如，乌帕替尼、巴瑞替尼或托法替布）。
9. 9. 受试者在第1天之前2周内使用过药用洗发水和/或沐浴露，成分包括但不限于水杨酸、皮质类固醇、煤焦油或维生素D3类似物。
10. 10. 受试者在第1天前2周内使用过任何可能影响PsA或PsO临床表现的外用药物（包括但不限于皮质类固醇、水杨酸、罗氟司特、尿素、α-或β-羟基酸、地蒽酚、维A酸类药物、维生素D类似物[如卡泊三醇]、他扎罗汀、甲氧沙林、三甲基补骨脂素、吡美莫司、他克莫司、本维莫德或焦油；但允许在手掌、足底、面部、擦烂部位和/或生殖器使用低效外用类固醇（世界卫生组织VI类和VII类）和/或在所有身体部位使用温和润肤剂。
11. 11. 受试者在第1天之前4周内或5个半衰期内（以时间较长者为准）接受过任何其他可能影响PsA或PsO临床表现的非生物治疗（包括口服、静脉、肌内、关节内、鞘内、硬膜外给药或病灶内注射皮质类固醇；口服维A酸类药物；免疫抑制/免疫调节药物；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；吗替麦考酚酯；羟基脲；环孢素；罗氟司特；1,25-二羟基维生素D3类似物；补骨脂素；富马酸衍生物）。
注：允许使用鼻内皮质类固醇、吸入性皮质类固醇以及含有皮质类固醇的滴眼液和滴耳液。
12. 12. 受试者在第1天前4周内接受过光疗（包括UV B、补骨脂素和UV A、日光浴床、治疗性日光浴）或准分子激光治疗。
13. 13. 受试者在第1天前4周内使用过植物制剂（例如，草药或顺势疗法补充剂或传统医药，包括源自植物、矿物质或动物的中药）治疗PsA、PsO或其他免疫性疾病。
14. 14. 经研究者评估，受试者在第1天前7天内曾出现活动性感染或发热性疾病，伴或不伴症状（包括但不限于鼻炎和咽炎）。
15. 15. 结核病（TB）：
a) 受试者有活动性TB感染史（不考虑治疗状态）。
b) 根据研究者的判断，受试者存在活动性TB的体征或症状（包括但不限于慢性发热、慢性咳痰、盗汗或体重下降）。
c) QuantiFERON（QFT）-TB Gold结果阳性或2次QFT γ-干扰素释放试验（IGRA）结果为不确定，证明受试者有潜伏性TB感染的证据。如果（1）受试者不存在活动性TB的体征/症状且记录显示既往无活动性TB病史，并且（2）受试者可以提供既往完整的潜伏性TB感染（LTBI）治疗记录（根据当地国家/地区现行指南，治疗类型和持续时间符合要求）或受试者愿意在第1天前至少2周开始LTBI预防治疗（根据当地现行指南，治疗类型和持续时间符合要求），则受试者仍有资格参加研究。
注：受试者应根据当地指南接受TB预防治疗方案，但由于与zasocitinib的潜在相互作用，不得使用利福平。采用QFT进行TB检测并提交给中心实验室，除非根据当地指南需要替代或额外检测。
d) 受试者在筛选期间或筛选前6个月内的任何影像学检查（包括X线检查、胸部计算机断层扫描、磁共振成像或其他胸部影像学检查）提示当前活动性TB证据或活动性TB病史。无论QFT结果如何，所有受试者均需进行X线检查，除非受试者在筛选前6个月内胸部影像学检查结果正常。
16. 16. 疱疹感染：
a) 受试者在筛选或第1天时存在活动性疱疹病毒感染，包括带状疱疹或单纯疱疹1型和2型（通过体格检查和/或病史证实）。
b) 受试者有严重疱疹感染史，包括任何播散性疾病、多皮肤区域带状疱疹、疱疹脑炎、眼部疱疹或复发性带状疱疹（定义为2年内2次发作）。
17. 17. 非疱疹病毒性疾病：
a) 受试者检出丙型肝炎病毒（HCV）抗体，且HCV RNA确证性检测结果呈阳性（核酸检测或聚合酶链反应）。
b) 受试者检出乙型肝炎病毒表面抗原阳性（HBsAg+）、乙型肝炎表面抗原不确定或抗乙型肝炎核心抗体阳性（HBcAb+）。如果有接种乙型肝炎病毒（HBV）疫苗的病历记录，则抗乙型肝炎表面抗体呈阳性（HBsAb+）的受试者可入选研究。如果无接种HBV疫苗的记录，则乙型肝炎表面抗体呈阳性（HBsAb+）的受试者从研究中排除。
c) 受试者有HIV血清学阳性结果史，不考虑病毒载量。
d) 根据当地指南，可能适用的其他非疱疹病毒性疾病监测指南。
18. 18. 其他感染性疾病：
a) 受试者在第1天前30天内曾出现提示全身性或侵袭性感染的症状。
b) 受试者有细菌、病毒或真菌感染史，需要在第1天前8周内住院或接受静脉内抗菌治疗，或需要在第1天前30天内接受口服抗菌治疗。
c) 受试者有慢性或复发性细菌性疾病史，包括但不限于慢性肾盂肾炎或膀胱炎、慢性支气管炎/肺部炎症、骨髓炎、或慢性皮肤溃疡/感染或真菌感染（浅表性甲床真菌病除外）。
d) 受试者有人工关节感染史，或因疑似人工关节感染而接受抗生素治疗，除非在第1天前至少60天已取出或更换假体。
e) 受试者有机会感染史（例如耶氏肺孢子虫肺炎、组织胞浆菌病、球孢子菌病）。
f) 受试者在第1天前60天内曾发生细菌感染且未接受治疗。
19. 19. 受试者存在任何具有临床意义的医学状况、不稳定临床状况的证据（例如，心血管、肾脏、肝脏、血液、胃肠道、内分泌、肺或免疫系统）或生命体征/体格检查/实验室检查/ECG异常，研究者认为会给受试者造成不必要的风险或干扰研究结果的解读。包括但不限于：
a) 受试者有已知或疑似与免疫力受损相符的状况/疾病史，包括但不限于确认的任何先天性或获得性免疫缺陷；脾切除术。
b) 受试者在第1天前60天内接受过大手术，或计划在研究期间接受大手术。
c) 根据Child-Pugh分级（B级和C级），受试者存在中度或重度肝损害。
d) 受试者存在未受控制的高血压，表现为筛选时收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg，并经2次重复评估证实。
e) 根据纽约心脏病学会标准定义，受试者有III级或IV级充血性心力衰竭病史。
f) 在研究者进行获益-风险评估时，受试者有癌症或淋巴增生性疾病史，已成功治疗的非转移性皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌和/或局部宫颈原位癌除外。
g) 哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其他肺部疾病受试者，曾在过去3个月内住院、需要插管治疗、目前需要口服皮质类固醇治疗、或在第1天前6个月内需要接受超过1个疗程的口服皮质类固醇治疗。
h) 受试者有以下任何心血管疾病史：
？ 筛选前6个月内新诊断为房颤或房颤伴快速心室率反应或房颤伴其他节律障碍、非紧急心脏病住院（如起搏器植入）、肺栓塞或深静脉血栓形成。
？ 过去6个月内发生过脑血管事件、心肌梗塞、冠状动脉支架植入术或主动脉冠状动脉旁路术。如果距任何此类事件发生已过去至少6个月且研究者认为受试者的临床状况稳定，则受试者可入选研究；在EU/EEA，研究者应进行获益-风险评估。
i) 受试者存在具有临床意义的ECG异常，研究者认为参加研究会给受试者造成不可接受的风险。
j) 受试者有任何显著/未受控制的精神疾病终生病史（包括但不限于筛选时有主动自杀意念，表现为哥伦比亚-自杀严重程度评定量表中关于自杀想法或任何自杀行为的问题4或5的回答为“是”），研究者认为参加试验会给受试者造成不必要的风险或干扰研究结果的解读。
k) 根据医学判断，已知受试者在筛选访视前12个月内存在有临床意义的药物或酒精滥用史，不包括稳定使用医用或合法娱乐用大麻/四氢大麻酚/大麻二酚。
20. 20. 受试者在第1天前4周内接受过锂制剂或肌内注射金制剂。
21. 21. 受试者目前正在接受强效/中效细胞色素P450（CYP）3A4抑制剂（如伊曲康唑或克拉霉素）或强效/中效CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平或苯妥英）治疗，或者在第1天前4周或诱导剂/抑制剂的5个半衰期内（以时间较长者为准）接受过强效/中效CYP3A4抑制剂或强效/中效CYP3A4诱导剂治疗，或预期在试验期间需要接受强效或中效CYP3A4诱导剂或抑制剂治疗。
注：这包括在第1天前1周内摄入含葡萄柚和/或塞维利亚橙的食物或饮料。务必告知受试者在研究期间避免摄入含葡萄柚和/或塞维利亚橙的食物或饮料。
22. 22. 受试者在第1天前60天内接种过任何减毒活疫苗，或计划在研究期间乃至试验药物末次给药后4周内接种减毒活疫苗。
注：研究期间允许接种预防新型冠状病毒感染（COVID-19）的非减毒活疫苗或加强针（例如，RNA疫苗、灭活腺病毒疫苗、流感疫苗、蛋白疫苗）。研究中心应遵循当地COVID-19指南。
23. 23. 受试者在第1天前12周或5个半衰期内（以时间较长者为准）接受过已上市或试验性生物制剂治疗（PsA或PsO治疗药物除外）。
24. 24. 受试者目前正在使用非生物类试验药品或器械，或者在第1天前4周或5个半衰期内（以时间较长者为准）使用过此类产品。
25. 25. 受试者目前已入组一项临床试验或计划在此研究期间入组一项临床试验。
异常实验室检查/体格检查结果
26. 26. 受试者在筛选访视时的实验室检查值符合以下任一情况：
a) 天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶值>3×正常值上限（ULN）。
b) 总胆红素（非结合和/或结合胆红素）>1.5×ULN。
c) 血红蛋白<9.0 g/dL（<90.0 g/L）。
d) 白细胞绝对计数<3.0×109/L（<3000/mm3）。
e) 中性粒细胞绝对计数<1.0×109/L（<1000/mm3）。
f) 淋巴细胞绝对计数<0.5×109/L（<500/mm3）。
g) 血小板计数<100×109/L（<100,000/mm3）。
h) 估计肌酐清除率<45 mL/min（根据Cockcroft-Gault计算）。
i) 肌酸磷酸激酶（CPK）>ULN。CPK可重复测量一次；如果重复测量值为不良事件通用术语标准（CTCAE）1级或更低（≤2.5×ULN）且不高于初始值，则受试者仍有资格参加研究。研究者应评估受试者的影响因素，包括可能影响CPK水平的合并用药或剧烈运动。
j) 受试者存在任何其他显著的实验室检查结果异常，研究者认为参加本研究会给受试者造成不可接受的风险。
27. 27. 受试者不耐受静脉穿刺或无法进行静脉穿刺。
28. 28. 受试者有严重药物过敏史（如速发严重过敏反应）。
29. 29. 受试者已知或疑似对zasocitinib或其任何成分过敏。
30. 30. 受试者的妊娠试验结果为阳性或计划在研究期间妊娠，或受试者处于妊娠期或哺乳期。
31. 31. 受试者在筛选前30天内（临床试验中或血库献血）采血超过>500 mL血液或血浆，或计划在研究期间献血。
32. 32. 受试者因精神或身体疾病（例如，传染性疾病）而被强制拘禁接受治疗，或因司法或行政机构发出的命令而被押往某一机构（例如，监狱）。
33. 33. 受试者是研究中心员工、直系亲属（例如，配偶、父母、子女、兄弟姐妹）或与参与本研究实施的研究中心员工有依赖关系或在胁迫下同意。