Rilvegostomig联合贝伐珠单抗伴或不伴tremelimumab一线治疗肝细胞癌的III期研究

1.签署知情同意书时，受试者必须年满18岁或开展研究的司法管辖地区法定的知情同意年龄。
2.经组织病理学/细胞学或在肝硬化患者中，按AASLD标准临床确诊的局部晚期或转移性和/或不可切除的HCC。
(a) 无肝硬化的受试者必须通过组织学确诊。
3.筛选期基线前2周内和随机分配前WHO/ECOG体能状态评分为0或1且无恶化。
4.既往未接受针对中晚期或转移性HCC的全身性治疗。
5.不能通过根治性手术和/或局部疗法治疗的疾病。
6.BCLC分级B级（不适合局部治疗）或C级。
7.Child-Pugh评分A级，筛选期基线前2周内和随机分配前无恶化。
8.参与随机阶段的患者必须提供足够量的FFPE肿瘤组织样本，以便在随机分配前进行中心PD-L1检测。
9.有至少1个可测量靶病灶，既往未接受过局部治疗，且基线时可准确测量，并适合根据RECIST 1.1指南进行重复准确测量。如果根据RECIST 1.1在既往治疗后出现进展，则局部治疗区域内的病灶可能符合条件。
10.经检测在筛选期（即第-28天至第-1天）具有正常的器官和骨髓功能，定义如下：
血红蛋白≥9.0 g/dL（5.59 mmol/L）且首次给药前14天内未输血（浓缩红细胞）
中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L（1,500/mm3）且入组前14天内未给予生长因子支持
血小板计数≥75×109/L（100,000个细胞/mm3）且首次给药前14天内未输注血小板
INR≤1.6×ULN，且未进行抗凝治疗。
白蛋白≥28 g/L，且首次给药前14天内未输注白蛋白。
总胆红素无Gilbert综合征的情况下≤2.0×ULN；在存在Gilbert综合征（非结合高胆红素血症）的情况下≤3×ULN。
丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶≤ 5 × ULN
通过Cockcroft Gault公式计算的CrCL（使用实际体重）（Rostoker et al 2007）。≥45 mL/min
（CrCL必须≥ 50 mL/min）
蛋白尿<2 + 基线时检测结果存在≥2+蛋白尿的受试者将接受24小时尿液收集，以定量评估蛋白尿，并且必须证实其24小时尿液中的蛋白质<1 g。尿蛋白≥1 g/24小时的受试者不合格。
肌钙蛋白I或T≤ULN（根据机构指南和/或根据研究者判断不具有临床意义）
LVEF超声心动图或多门控探测扫描评估≥ 50%
QTcF≤ 480 ms。
CrCL=肌酐清除率；ULN=正常值上限。
11.按照机构实践，活动性HBV感染受试者（特征为HBsAg和/或抗HBc阳性，可检出HBV DNA[≥10 IU/mL或高于当地实验室的检测限]）必须在随机分配前接受至少14天的抗病毒治疗，以确保入组前有HBV稳定证据或出现病毒应答迹象（例如，HBV DNA水平降低）。受试者必须在研究期间和研究治疗末次给药后6个月内维持抗病毒治疗。合并感染活动性HBV和HDV的受试者不合格。
12.活动性HCV感染受试者必须按照研究者指定的当地研究机构实践进行积极管理。活动性HCV感染的受试者应在入组时确诊为HCV，表现为存在可检测到的HCV RNA伴/不伴抗HCV抗体。合并感染HBV和HCV的受试者不合格（HCV阳性感染是指存在抗HCV抗体）。
13.筛选时受试者的预期存活时间必须至少为12周。
14.受试者必须≥35 kg。
15.男性和女性。
男性或女性受试者所采用的避孕措施应当符合当地有关临床研究受试者避孕方法的相关法规；有关更多详细内容请见附录G。
(a) 男性受试者：
从入组至tremelimumab、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗末次给药后180天、rilvegostomig末次给药后90天，计划与WOCBP有性生活的未绝育男性受试者必须使用可接受的避孕方法（见附录G）。
(b) 女性受试者：
无生育能力的女性，定义见附录G。
对于正在接受HRT且不确定绝经状态的女性，研究期间如希望继续使用HRT，则要求其使用另一种研究方案中规定的WOCBP应采取的高效避孕措施。否则，必须终止HRT，以便在随机分配前确认绝经后状态；更多详细信息见附录G。
从入组至整个研究期间以及tremelimumab、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗末次给药后至少180天、rilvegostomig末次给药后90天内，未完全禁欲且打算与非绝育男性伴侣保持性生活的有生育能力的女性受试者必须使用至少一种高效避孕方法；更多详细信息见附录G。所有WOCBP在第1周期第1天的血清妊娠试验结果必须为阴性。从筛选至tremelimumab、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗末次给药后至少180天、rilvegostomig末次给药后90天，不得哺乳，也不得捐献或取回卵子自用。
(c) 妊娠试验：
筛选时和每次研究药物给药前所有WOCBP的妊娠试验结果必须呈阴性。
16.能够签署知情同意书（如附录A所述），包括遵从ICF和本方案中列出的要求和限制。
17.在为支持基因组学研究采集可选遗传研究的样本前，必须提供签名并注明日期的书面可选遗传研究知情同意书（请见附录D 2）

1.根据研究者的判断，存在任何未能控制的并发疾病（例如重度或未能控制的全身性疾病，包括但不限于活动性ILD或非感染性肺炎、导致腹泻的严重慢性胃肠道疾病（例如活动性炎症性肠病）、活动性非感染性皮肤病（包括任何级别的皮疹、荨麻疹、皮炎、溃疡或需要全身治疗的银屑病）或精神疾病/社会状况以及不受控制的肿瘤相关疼痛）证据，研究者认为受试者不适合参加研究或会影响方案依从性。
2. 有同种异体器官或干细胞移植史或在同种异体器官移植等待名单中。
3. 需要长期接受类固醇或其他免疫抑制治疗的活动性或既往有记录的自身免疫或炎症性疾病（包括但不限于炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩氏病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。以下是本标准的例外情况：
(a) 白癜风或脱发受试者。
(b) 接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退症受试者（如，患桥本甲状腺炎后）。
(c) 任何不需要全身治疗的慢性皮肤疾病受试者。
(d) 对于过去5年内无活动性疾病的既往患病受试者，仅在与研究医生协商后方可入组。
(e) 仅依靠饮食即可控制的乳糜泻受试者。
4. 其他原发性恶性肿瘤史，以下情况除外：
(a) 接受过根治性治疗、研究治疗首次给药前至少5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。
(b) 经充分切除的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，且无疾病证据。
(c) 充分治疗的原位癌，无疾病证据。
5. 有活动性原发性免疫缺陷或活动性感染史（HBV或HCV感染除外），包括结核病（根据临床评估，包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地治疗原则的结核病检测确诊）或HIV（HIV 1/2抗体阳性）。
6. 既往抗肿瘤治疗引起的持续性毒性（脱发除外），尚未改善至≤1级或基线水平。注：存在研究者认为与既往抗肿瘤治疗相关的以下慢性、稳定的2级毒性（定义为在研究干预药物首次给药前至少3个月内未恶化至>2级，并通过SoC可控制）的受试者可入组研究：
a) 化疗引起的神经病变。
b) 疲劳。
c) 白癜风。
d) 替代激素疗法可控制的内分泌系统疾病。
e) 具有不可逆毒性（例如，听力丧失）但研究者预计研究干预不会导致加重的受试者可入选。
7. 存在软脑膜癌病史。
8. 有中枢神经系统转移或脊髓压迫（包括无症状和经充分治疗的疾病）。筛选时疑似脑转移的受试者应在入组研究前接受脑部MRI（首选）或CT扫描，每种检查首选使用iv对比剂。
9. 已知对rilvegostomig、tremelimumab、阿替利珠单抗、贝伐珠单抗或任何新药或药品的任何辅料过敏或存在超敏反应。
10. 具有临床意义的腹水、胸腔积液或心包积液，在首次计划给药前6个月内需要非药物干预（例如，穿刺）以维持症状控制。接受稳定剂量利尿剂治疗渗出≥2个月的受试者有资格入组。
11. 肝性脑病病史。
12. 确诊纤维层状HCC、肉瘤样HCC或混合型肝细胞-胆管细胞癌。
13. 存在以下任何出血风险：
a) 随机分配前6个月内有重大出血性疾病、血管炎或胃肠道重大出血发作史。开始研究治疗前6个月内有咯血史（每次发作时咳出≥2.5 mL鲜红血液）。
b) 有出血体质或显著凝血障碍证据（在未使用治疗性抗凝剂的情况下）。
c) 累及主呼吸道或血管的转移性疾病或受累疾病，或距隆突<30 mm的巨大居中纵隔肿瘤包块。存在门静脉或肝静脉血管侵犯的受试者可入组研究。
d) 存在未治疗或未充分治疗的静脉曲张伴出血或出血风险高（红色条纹体征或其他高风险因素）的受试者。受试者必须接受食管胃十二指肠镜检查（EGD），并且必须在入组前按照当地SoC对所有尺寸的静脉曲张（从小到大）进行评估和治疗。在研究治疗开始前6个月内接受EGD的受试者无需重复该流程。
14. 研究治疗开始前6个月内有腹部或气管食管瘘、GI穿孔和/或GI瘘或腹腔脓肿病史。
15. 研究治疗开始前，有肠梗阻史和/或GI梗阻的临床体征或症状，包括部分闭塞性疾病或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲治疗。首次诊断时存在部分闭塞/闭塞综合征/肠梗阻体征/症状的受试者，如果已接受根治性（手术）治疗以消除症状，则可入组
16. 研究治疗开始前28天内存在严重或未愈合伤口、活动性消化性溃疡或未经治疗的骨折（研究者认为不需要任何治疗的无症状性椎体压缩骨折除外）。
17. 研究治疗开始前6个月内有动脉血栓形成事件史，包括心肌梗死、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。研究治疗开始前6个月内患有显著的血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤或近期患有周围动脉血栓形成）
18. 治疗分配前3个月内有深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他显著血栓栓塞（静脉输液港或导管内血栓形成或浅表静脉血栓形成不被视为“显著”）病史。
19. 有任何肾病或肾炎综合征病史。
20. 符合以下任何心脏标准：
任何原因引起的心肌病或心肌炎病史
心力衰竭[根据纽约心脏病学会Ⅲ-IV级定义]
未受控制的高血压：定义为收缩BP≥150 mmHg和/或舒张BP≥100 mmHg（包括抗高血压治疗后达到这些参数）、既往有高血压危象或高血压脑病病史的受试者不合格
不稳定型心绞痛
有临床意义的冠状动脉、颈动脉或外周动脉狭窄
研究治疗开始前12个月内出现过急性冠脉综合征/急性心肌梗死和/或接受过冠状动脉介入治疗（经皮冠状血管介入治疗/冠状动脉搭桥术）
研究治疗开始前12个月内接受过动脉或外周血管介入治疗
需要治疗的室性心律失常、高度房室（AV）传导阻滞（II-III度）或窦房结功能障碍伴明显窦性停搏，未安装起搏器进行治疗。注：临床稳定且心室率得到最佳控制的房颤或房扑受试者（例如，静息ECG或24小时动态心电图的平均值<100 bpm），如果符合所有其他心脏合格性标准，并且心脏病学评估确认适合研究治疗，则有资格入组研究。
与其他药物相关的QT间期延长史，需要停用药物。
先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或40岁以下的一级亲属发生原因不明的猝死。
计划或已安排进行心脏手术或经皮冠状血管介入治疗。
研究治疗开始前6个月内计划进行血运重建术。
21. 同时进行化疗、研究治疗、生物或激素治疗癌症。可同时采用激素疗法用于非癌症相关病症（如，激素替代疗法）。既往接受过抗CTLA-4和/或抗TIGIT治疗。
22. 研究治疗开始前28天内接受过放疗，60天内接受过腹部/盆腔放疗，但研究治疗开始前7天内对骨病灶进行的姑息放疗除外
23. 研究治疗首次给药前30天内接种过减毒活疫苗。需要注意的是，入组后，受试者在接受研究治疗期间及研究治疗末次给药后30天内不得接种活疫苗。在研究治疗首次给药前72小时不应接种COVID-19疫苗。
24. 在研究治疗首次给药前14天内接受过说明书中列示的具有抗肿瘤作用的草药或中药治疗。应在提供知情同意前停用这些药物，并在治疗期间避免使用。
25. 在研究治疗首次给药前28天内行大手术（由研究者确定）、开放性活检或重大外伤性损伤，或预期研究期间需要行大手术。研究治疗开始前60天内接受过腹部手术、腹部干预或重大腹部外伤性损伤，或预期在研究期间需要行大手术，或未从任何此类操作的副作用中恢复。请注意，如果在研究治疗首次给药前超过14天进行，出于姑息目的对孤立病灶实施的小手术是可接受的。在贝伐珠单抗首次给药前3天内进行过空芯针活检或其他小型外科手术，放置静脉导管装置除外。
26. 当前正在使用，或研究治疗首次给药之前14天内使用过免疫抑制药物。以下是本标准的例外情况：
a) 鼻内、吸入或外用类固醇或局部注射类固醇（例如，关节内注射）。
b) 生理剂量的全身性皮质类固醇，不超过10 mg/天泼尼松或2 mg/天地塞米松或等效剂量（治疗不良事件除外）。
c) 针对过敏反应以类固醇作为预防给药（例如CT扫描的预防用药）。
27. 开始研究治疗前2周内接受过治疗性口服或静脉注射抗生素。接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重）的受试者有资格参加研究。
28. 目前或近期（研究治疗首次给药前10天内）使用过阿司匹林（≥325 mg/天）或接受过双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗
29. 当前或近期（研究治疗开始前10天内）使用全剂量口服或胃肠外抗凝剂或溶栓剂进行治疗（与预防治疗相反）的受试者不符合入选标准；可根据需要与研究医生讨论后使用预防性抗凝剂或溶栓剂。
30. 长期需要每天使用NSAID治疗。允许偶尔使用NSAID缓解疾病（如头痛或发热）的症状。允许使用低剂量阿司匹林（<325 mg/天），但是，强烈建议合并使用质子泵抑制剂以减少潜在的GI损伤
31. 既往曾入组本研究。
32. 参与另一项临床研究并在研究治疗首次给药前4周内使用过一种研究治疗或研究用医疗器械，或同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或参与一项干预性研究的随访期。
33. 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。
34. 研究者判定不太可能遵循研究流程、限制和要求的受试者不得参与本研究。注：对于≥65岁的受试者，应考虑在随机化前根据当地或国家指导原则实施老年筛查工具和/或正式老年医学评估（例如CGA）。对于≥80岁的受试者，如果当地或国家指导原则尚未要求，强烈考虑在随机化前实施正式老年医学评估（例如CGA）
35. 妊娠或哺乳期女性，或计划在研究期间妊娠的女性。