一项评价TAK-279 在中度至重度斑块状银屑病受试者中长期安全性和疗效的III期研究

1.1.研究者认为，受试者愿意并且能够理解并完全遵守研究程序和要求（包括数字工具和应用程序，必要时）。
2.2.在开始任何研究程序之前，受试者已提供书面知情同意书和任何要求的隐私授权。
3.3.受试者需符合以下避孕要求：
有生育能力但已确认为绝经后状态的无生育能力的个体（定义见第10.4.1节）；或如果与未绝育且能产生精子的个体有性生活，有生育能力的个体需同意从签署知情同意书开始，在整个研究期间和末次给药后10天内使用高效的避孕方法。在研究期间，出生时指定为男性的受试者不需要使用有效的避孕措施。在欧盟/欧洲经济区及英国，对于选择使用激素避孕作为一种高效避孕措施的受试者，考虑到自进入母试验或A部分初始评估以来的任何变化，研究者在筛选时和研究期间每3个月必须记录到最新的有利获益-风险评估，证明受试者入组研究的合理性。
注：口服激素避孕药可能会与TAK-279发生相互作用，从而降低避孕方法的效果。因此，如果受试者正在使用口服避孕药，治疗期间和末次给药后至少10天内应使用第二种高效或有效的避孕方法（如果受试者与可能使其怀孕的伴侣有性行为）。建议使用屏障方法，最好是男性避孕套。
4.4.受试者在母研究完成52周治疗（TAK-279-3001或 A 部分）或60周治疗（TAK-279-3002）。
5.5.研究者认为，参与研究不会使受试者面临过度风险或干扰研究结果的解释。
6.6.对于欧盟/欧洲经济区或英国的受试者，根据欧盟委员会截至2023年03月10日关于最小化JAK抑制剂严重副作用风险的措施决定（EMA/142279/2023）以及英国药品和保健产品管理局（MHRA）关于JAK抑制剂的指南：自2023年04月26日起实施的旨在降低重大心血管事件、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞、严重感染和死亡率增加风险的新措施（药物安全更新第16卷，第9期），考虑到自进入母试验或A部分初始评估以来病史或其他历史记录的任何变化，研究者必须有证据表明参与试验不会使受试者面临风险。
7.其他：
7.在欧盟/欧洲经济区及英国，对于当前吸烟或嚼烟或有长期吸烟（每年 ≥20包）或嚼烟史的受试者，考虑到自进入母试验或A部分初始评估以来的任何变化，研究者必须记录到最新的有利获益-风险评估，证明受试者入组研究的合理性。

1.B部分的排除标准
如果在第1天前，受试者满足以下任何排除标准，则将其从研究中排除，通常发生在母研究或 A 部分期间的前一次访视时，或如下所述（注：入组 A 部分并继续参与 B 部分的受试者无需重新筛选或重新同意，但必须由研究者确认是否有资格参与 B 部分）：
既往研究相关排除标准：
1. 受试者完成母研究或 A 部分但永久停止治疗。
2. 2. 根据母研究方案的定义或研究者的意见，受试者在母研究或 A 部分有明显不依从研究访视或研究药物给药的证据。
3. 3. 受试者符合母研究或 A 部分的终止标准，不考虑受试者是否终止母研究或 A 部分。
4. 目标疾病相关排除标准：
4. 自入组母研究或 A 部分研究以来，受试者出现非斑块状银屑病的证据（红皮病型、脓疱型、点滴状为主型银屑病、反向为主型银屑病或药物性银屑病）。
5. 5. 受试者在研究期间因免疫相关疾病（如炎症性肠病）需要全身性治疗，非甾体类抗炎药除外。
6. 6. 受试者不愿意在研究期间尽量减少自然光和人工日光暴露。当无法避免日晒时，建议使用防晒产品和防护服。
7. 7. 受试者同时存在有研究者认为会干扰研究评估的并发皮肤疾病。
8. 近期/并发感染性疾病的排除标准：
8. TB：
a） 经研究者判断，受试者有活动性TB的体征或症状（包括但不限于慢性发热、慢性咳痰、盗汗或体重减轻）。
b） QFT结果阳性或2次QFT结果为“不确定”证明受试者有LTBI的证据，并且没有记录显示受试者接受适当的LTBI预防治疗。注：有 LTBI 病史且可以提供无活动性 TB 病史的记录以及可以提供 LTBI 既往和完整治疗记录的受试者有资格参加研究。只要这些受试者继续无活动性 TB 的证据，则在入组本研究时无需重复 TB 检测。注：所有其他受试者（即，进入母研究或A部分时无LTBI证据的那些受试者）在入组 B 部分前必须筛查LTBI。注：第 1 天重复进行 QFT 检测，此后大约每年进行一次；如果发现受试者出现新的 QFT 阳性，且之前没有适当的 LTBI 治疗记录，则将停止该受试者的治疗。
在欧盟/欧洲经济区及英国，考虑到自进入母试验或A部分初始评估以来病史或其他历史记录的任何变化，有LTBI证据的受试者（不考虑预防治疗状态）必须获得传染病或其他 TB 专科医生（例如，肺科医生）的批准才能参加研究。
9. 9. 非疱疹性病毒性疾病
a） 受试者存在HCV抗体，且HCV RNA确证性检测结果呈阳性（核酸检测或聚合酶链反应），或受试者有HCV抗体阳性史但既往HCV RNA阴性，而PCR检测显示目前存在可检测的HCV RNA。注：对于在母研究或A部分筛选时存在HCV抗体的所有受试者，研究者应在B部分的第1天重复HCV RNA PCR检测，并且对于在母研究或A部分筛选时抗HCV Ab检测阴性但风险评估显示丙型肝炎风险增加的受试者，应重复抗HCV Ab检测。如果随后发现受试者的 HCV 抗体呈阳性，且 HCV RNA PCR 呈阳性，则将停止该受试者的治疗。在欧盟/欧洲经济区及英国，在母研究或A部分筛选时或B部分入组资格评估时，如果受试者的总抗HCV Ab呈阳性，但经PCR检测确认无可检测的HCV RNA，则将每3个月评估一次HCV RNA PCR检测，直至试验结束。
b） 受试者HBsAg+阳性，或 HBsAg 结果不确定，乙型肝炎病毒DNA阳性（不论血清学结果如何），或抗乙型肝炎核心抗体阳性但乙型肝炎表面抗体阴性（HBcAb+和HBsAb-）。注：在B部分第 1 天时，对于在母研究或A部分筛选时抗HBc Ab阳性、或单个抗HBs Ab阳性但无HBV疫苗接种系列记录证据的所有受试者，研究者应重复HBV表面抗原和HBV DNA PCR检测。对于无HBV血清学阳性且风险评估显示HBV风险增加的受试者，也应重复进行HBV检测。如果随后发现受试者有急性或慢性乙型肝炎的证据，则将停止该受试者的治疗。在欧盟/欧洲经济区及英国，如果受试者筛选时的总抗HBc Ab呈阳性，但经PCR检测确认无可检测的HBV DNA，则受试者将每3个月重复进行一次HBV DNA PCR检测，直至试验结束；如果受试者筛选时的抗HBs Ab呈阳性，但经PCR检测确认无可检测的HBV DNA，除非医疗记录证明受试者有完成HBV疫苗接种系列的记录，否则，受试者将每3个月重复进行一次HBV DNA PCR检测，直至试验结束。
c） 受试者经血清学检测的 HIV 结果为阳性，不论病毒载量。注：如果风险评估表明 HIV 风险增加，研究者应在第 1 天重复 HIV 抗体检测。如果随后发现受试者的 HIV 抗体呈阳性，则将停止该受试者的治疗。
10. 感染性疾病相关的排除标准：
10. 受试者在母研究或 A 部分期间出现以下任何情况：
a） 严重疱疹感染，包括任何播散性疾病、多皮区带状疱疹、疱疹脑炎、眼部疱疹或带状疱疹多次发作。
b） 乙型肝炎、丙型肝炎或HIV
c） 机会性感染（如肺孢子菌肺炎、组织胞浆菌病、球孢子菌病）
d） 发生两次严重感染。
e） 研究者认为妨碍参加研究的单次严重感染。
11. 非感染性疾病排除标准：
11. 受试者发生任何新的具有临床意义的医学状况、不稳定临床状况的证据（例如心血管、肾脏、肝脏、血液、胃肠道、内分泌、肺或免疫）或生命体征/体格检查/实验室检查/ECG 异常，研究者认为会使受试者面临过度风险或干扰研究结果的解释。
12. 12. 受试者在母研究或A部分期间出现心血管事件（包括但不限于急性冠脉综合征、脑血管事件、心肌梗死、深静脉血栓形成或肺栓塞）或因心脏病住院（冠状动脉支架植入或主动脉冠状动脉搭桥手术）。在欧盟/欧洲经济区及英国，如果受试者在母研究或A部分期间出现任何其他心血管事件（包括但不限于新发房颤或房颤伴快速心室率反应或其他心律失常、肺栓塞或深静脉血栓形成），考虑到自初始评估以来的任何变化，只有在以下条件下，受试者才能进入B部分：研究者记录到最新的有利获益-风险评估，证明受试者入组研究的合理性。
13. 13. 受试者新诊断为癌症或淋巴增生性疾病。局部NMSC或宫颈原位癌除外；在欧盟/欧洲经济区及英国，研究者必须记录到最新的有利获益-风险评估，证明受试者入组研究的合理性。此外，如果在母研究或A部分期间诊断为NMSC或宫颈原位癌，研究者必须继续确定没有合适的替代治疗方案可供受试者使用，并且受试者已经按照当地指南接受了适当的治疗，并且研究者认为参与B部分是合适的。在欧盟/欧洲经济区及英国，不考虑诊断时间，但考虑到自初始评估以来的任何变化，研究者必须记录到最新的有利获益-风险评估，证明受试者入组研究的合理性。
14. 14. 受试者在研究期间计划进行大手术。
15. 15. 研究者认为受试者患有严重/控制不佳的精神疾病。
16. 16. 通过以下评估，发现受试者有过自杀意念、自杀行为或自杀企图：1）病史；或2）根据 C-SSRS 记录或对 C-SSRS 上自杀意念的问题5回答“是”；或3）在临床上被研究者认为有自杀风险。
17. 17. 受试者的 PHQ-8 评分为15或以上。
18. 18. 受试者在母研究或 A 部分期间有临床显著药物滥用或酒精滥用史。
19. 禁用的银屑病治疗排除标准：
19. 受试者在母研究或 A 部分期间接受了禁用的银屑病治疗（见第6.6.2节），无论该治疗是否被记录为合并用药，且预计将继续该治疗。
20. 实验室检查/体格检查排除标准：
20. 受试者在母研究的倒数第二次访视时具有以下任何实验室检查值（即 TAK-279-3001第48周或 TAK-279-3002 第56周或A部分第40周*），并且研究者认为这些发现具有临床意义：
a） AST或 ALT 值＞3×ULN。
b） 总胆红素（非结合胆红素和/或结合胆红素）＞ 1.5×ULN
c） 血红蛋白＜9.0 g/dL（＜90.0 g/L）。
d） 白细胞绝对计数＜3.0×109/L（＜3000/mm3）。
e） 中性粒细胞绝对计数＜1.0×109/L（＜1000/mm3）。
f） 淋巴细胞绝对计数＜0.5×109/L（＜500/mm3）
g） 血小板计数＜100×109/L（＜100,000/mm3）。
h） 根据Cockcroft-Gault计算，估计的肌酐清除率＜ 45 mL/min。
i） CPK ＞ ULN。可重复检测一次CPK；如果重复值为CTCAE 1级或以下级别（或≤2.5×ULN），则受试者仍然有资格参加研究。研究者应评估影响受试者的因素，包括可能影响CPK水平的合并用药或剧烈运动。
*注：如果在实验室评估和 B 部分第 1 天之间，研究者认为任何实验室检查值可能发生有临床意义的变化，则应重复进行该检查。
21. 21. 在最近一次访视时，受试者存在研究者认为可能使受试者参加本研究面临不可接受风险的任何其他有意义的实验室检查异常。
22. 22. 受试者不耐受静脉穿刺或无法进行静脉穿刺。
23. 过敏和药物不良反应排除标准：
23. 受试者有显著的药物过敏史（如速发严重过敏反应）。
24. 24. 受试者已知或疑似对TAK-279或其任何成分过敏。
25. 其他排除标准：
25. 受试者的妊娠试验结果为阳性或计划在研究期间妊娠。
26. 26. 受试者因精神疾病或身体疾病（如传染病）而被强制住院接受治疗，或因司法机构或行政机构发布的命令而被送往某一机构（如监狱）。
27. 27. 受试者是研究中心员工、直系亲属（例如，配偶、父母、子女、兄弟姐妹）或与参与本研究的研究中心员工有依赖关系，或可能在胁迫下同意。
28. 28. 在德国，受试者不能给予同意，或以其他方式符合Verordnung zum Schutz vor der sch？dlichen Wirkung ionisierender Strahlung - Strahlenschutzverordnung第136条或第137条的标准。