一项评价SWA1211片在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的首次人体、开放标签的I期临床研究

1.患者充分了解试验目的、性质、方法及可能发生的不良反应，自愿参与，并在任何程序开始前签署知情同意书（ICF）
2.签署 ICF 时年龄为 18 - 75 周岁（包括边界值）的男性或女性患者。
3.受试人群：
Ⅰa 期（剂量递增研究）：经组织或细胞学确证的，且标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的晚期实体瘤患者。
Ⅰb 期（剂量扩展研究）：经组织或细胞学确证的，且标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的晚期实体瘤患者。具体瘤种根据剂量递增的研究结果进行调整。
4.筛选期收集患者的肿瘤组织样本（推荐但非强制性，新鲜或存档样本）进行 HPK1 表达检测，但患者的入组不依据 HPK1 的表达。
5.ECOG 体力评分 0 - 1 分。
6.预计生存时间不少于 3 个月。
7.骨髓储备和器官的功能水平必须符合下列要求（无正在进行的持续性支持性治疗）：
骨髓储备：中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 10^9/L，血小板计数（PLT）≥ 90 × 10^9/L，血红蛋白（Hgb） ≥ 9.0 g/dL（14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）。
凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5 × 正常值上限（ULN），国际标准化比值（INR） ≤ 1.5× ULN。
肝脏功能：总胆红素（TBIL） ≤ 1.5 × ULN，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤ 2.5 × ULN（如有肝转移，则 ALT 或 AST ≤ 5 × ULN）。
肾功能：肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（采用 Cockcroft -Gault 公式，见附录 1）；尿蛋白定性 ≤ 1+，或尿蛋白定性 ≥ 2+但 24 小时尿蛋白 < 1.0g。
心脏功能：左心室射血分数（LVEF） ≥ 50%；按心率校正的 QT 间期（QTcF） ≤470 ms。
8.按照 RECIST v1.1 标准，剂量递增阶段（Ⅰa 期）至少有一个可评估的肿瘤病灶；剂量
扩展阶段（Ⅰb 期）至少有一个可测量的肿瘤病灶。
9.有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少 3 个月内采用一种经医学认可的避孕措施（激素或屏障法或禁欲等，避孕措施见附录 2）；育龄期的女性患者在筛选期的妊娠试验必须为阴性。
10.能够和研究者进行良好的沟通，并且理解和遵守本项研究的各项要求。

1.已知对 SWA1211 片或其任何辅料成分【聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、维生素 E 琥珀酸聚乙二醇酯 TPGS 1000、羟丙甲纤维素、没食子酸丙酯、甲醇、二氯甲烷、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、薄膜包衣预混剂（胃溶型）】过敏者。
2. 既往接受过 HPK1 抑制剂类产品的治疗。
3. 首次使用试验药物前 4 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫抑制剂治疗、或其他抗肿瘤药物的治疗，除外以下几项：
1) 亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用试验药物前 6 周内。
2) 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用试验药物前 2 周。
3) 有抗肿瘤适应症的中药为首次使用试验药物前 2 周内。
4. 首次使用试验药物前 4 周内接受过其它未上市的临床试验药物或治疗。
5. 首次使用试验药物前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松 > 10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗。目前正在使用或最近使用过以下任何皮质类固醇方案的患者可以入选：
1) 肾上腺素替代性皮质类固醇（≤ 10 mg/d 的泼尼松或同类药物等效剂量）。
2) 全身吸收量极小的局部、眼用、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇。
3) 短期（≤ 7 天）使用皮质类固醇预防（例如，对造影剂过敏）或治疗非自身免疫病症（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）。
6. 首次使用试验药物前 14 天或药物的 5 个半衰期内（以时间长者为准）使用任何已知为 CYP3A4 或 CYP2C8 强抑制或强诱导的药物（详见附录 3）。
7. 首次使用试验药物前 14 天或药物的 5 个半衰期（以时间长者为准）内使用任何已知为 P-gp 强抑制剂或 P-gp 底物的药物（详见附录 3）。
8. 首次使用试验药物前 7 天或药物的 5 个半衰期（以时间短者为准）内使用胃酸减少剂（ARAs）类药物，如组胺 H2 受体拮抗剂（H2 受体阻滞剂）、质子泵抑制剂（PPI）。
9. 首次使用试验药物前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检），或需要在试验期间接受择期手术。
10. 首次使用试验药物前 4 周内有严重的无法愈合的伤口，溃疡，或骨折。
11. 首次使用试验药物前 2 个月内发生 3 级及以上出血事件，或目前存在 ≥ 2 级出血或经研究者判断具有高出血风险的因素（如活动性消化道溃疡或食管静脉曲张）。
12. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE v5.0 等级评价 ≤ 1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性）。
13. 曾接受免疫治疗并出现 ≥ 3 级免疫治疗相关不良事件（irAE）或 ≥ 2 级免疫相关性心肌炎。
14. 具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组。
15. 首次使用试验药物前 6 个月内发生胃肠道穿孔、腹腔瘘或腹腔内脓肿，或目前经研究者判断存在空腔脏器穿孔或瘘管形成的高风险因素（如肿瘤浸润空腔脏器壁外层）、炎性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎。
16. 无法口服药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况，如吞咽困难、治疗难以控制的恶心和呕吐、肠梗阻或胃出口梗阻。
17. 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病。除外：控制良好的 I 型糖尿病，仅用激素替代疗法可以控制的甲状腺功能减退症，无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）。
18. 存在活动性感染，且目前需要系统性抗感染治疗。
19. HIV 感染，活动性 HBV 感染（HBsAg 阳性且 HBV DNA＞500 IU/mL 或 2000copies/mL），活动性 HCV 感染（HCV RNA 超过 ULN），活动性梅毒患者
20. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
1) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ - Ⅲ度房室传导阻滞。
2) 需要治疗性抗凝的血栓栓塞事件，或具有静脉滤器的受试者。
3) 按美国纽约心脏病协会（NYHA）标准，III - IV 级心功能不全者。
4) 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件。
5) 临床无法控制的高血压（经标准抗高血压治疗后血压仍无法控制在收缩压 < 160mmHg 和舒张压 < 100 mmHg）。
6) 任何增加 QT 间期延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长QT 综合症、使用任何已知或可能延长 QT 间期的伴随药物。（详见附录 7）
21. 临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。
22. 首次给药前 6 个月内，存在间质性肺疾病（ILD）病史，或目前仍需要激素治疗的间质性肺疾病（不需要激素治疗的放射性肺纤维化患者可入组）。
23. 首次给药前 3 年内有其他恶性肿瘤史者，以下肿瘤疾病除外：皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、皮肤鳞状上皮细胞癌经治疗已经得到控制者。
24. 已知有药物滥用史。
25. 精神疾病障碍者或依从性差者。
26. 妊娠期或哺乳期女性。
27. 无法耐受静脉采血者。
28. 研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。