评价JFAN-1001甲磺酸盐胶囊的安全性、耐受性及药代动力学和有效性研究

1.受试者自愿签署书面知情同意书，并能够与研究者进行良好的沟通，且能够遵守研究相关规定
2.年龄≥18岁且≤75岁，性别不限；
3.组织学或细胞学确诊，且不适合手术或放疗的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者；
4.剂量探索阶段：经基因检测（组织/血液样本）确认存在一种或多种EGFR突变（包括但不限于19Del、L858R、19Del/T790M、L858R/T790M）的局部晚期或转移性NSCLC患者；
有效性探索阶段：既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的全身系统性治疗（包括化疗、肿瘤免疫治疗和靶向治疗）者；既往接受过辅助治疗或新辅助治疗（化疗、放疗或其他治疗）者，如果治疗结束一年后没有进展，可以入组；对于接受过局部治疗（放疗或胸膜腔灌注治疗）的患者，如果局部治疗范围内的病灶为非靶病灶，可以参加研究；经基因检测（组织/血液样本）确认存在一种或多种EGFR突变（包括但不限于19Del和L858R）。
注：EGFR的突变状态可由监管机构[国家药品监督管理局（NMPA）]认证合格并经申办者确认的实验室检测确定。如果是经过EGFR-TKI治疗的受试者，其用于分析的样本最好是在接受末次EGFR-TKI治疗过程中发生疾病进展时或之后获得。
5.剂量探索阶段：ECOG评分0~1分；
有效性探索阶段：ECOG评分0~2分；
6.预期生存期≥12周；
7.剂量探索阶段：根据RECIST1.1实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学可评估病灶；
有效性探索阶段：根据RECIST1.1实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学可测量病灶；
8.实验室检查符合以下要求，且受试者首次给药前14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗：
a) 中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；
b) 血小板计数（PLT）≥90×109/L；
c) 血红蛋白（HB）≥90 g/L；
d) 国际标准化比率（INR）≤1.5倍ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN；
e) 根据Cockcroft-Gault公式计算，肌酐清除率≥50 mL/min；
f) 总胆红素≤1.5×ULN，或研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，总胆红素≤3×ULN；
g) 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）浓度≤2.5×ULN，或研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，ALT和AST≤5×ULN；
9.育龄女性和男性必须同意在签署知情同意后、研究期间及试验药物末次给药后3个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性受试者筛选期的妊娠试验结果必须为阴性。

1.受试者接受过以下任何一种治疗：
a) 首次用药前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）接受过EGFR-TKI（如埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、Neratinib、达可替尼等）治疗；
b) 首次用药前4周内使用过任何化疗药物、其他临床试验药物或抗肿瘤药物（口服氟尿嘧啶类药物距末次服药至少2周，丝裂霉素C以及亚硝基脲需要距末次用药至少6周，有抗肿瘤适应症的中成药距末次用药至少2周）；
c) 首次用药前4周内接受过手术治疗、计划在研究期间进行手术、或在首次接受研究药物治疗前8周内进行的手术遗留术后并发症者（研究者判断不影响参加本试验的手术除外，例如，拔牙、血管通路建立手术等）；
d) 首次用药前2周内，接受过对骨转移性疼痛的缓解放疗；1周内接受过用于缓解症状的局部放疗；
e) 受试者曾使用过第三代EGFR-TKI类药物，如奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、Rociletinib（CO-1686）、Olmutinib（Olita, HM61713）、ASP8273、EGF816、艾维替尼等，或其原料药、仿制药；
2. 首次用药前1周内使用过CYP3A4强抑制剂或诱导剂的药物
3. 首次给药前既往抗肿瘤治疗引起的任何毒性尚未恢复CTCAE 5.0等级评价≤1级（除非脱发、或其他不构成安全风险的≤2级不良事件）；
4. 存在脑膜转移、脊髓压迫、有脑出血风险或有症状的脑转移，在入组时无症状且病情稳定，同时在首次给药前2周内不需要皮质类固醇激素治疗的脑转移受试者可以考虑入组；
5. 控制不佳的糖尿病患者。定义为糖化血红蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）≥8%（经药物治疗后血糖控制良好的受试者，若空腹血糖≤10 mmol/L，且经研究者评估适宜参加本研究，可以入组）；
6. 经治疗未控制稳定的系统性疾病，例如严重呼吸系统疾病，如间质性肺疾病、重度哮喘等；活动性出血；血栓栓塞性疾病等；
7. 患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史，或干细胞移植史；
8. 存在间质性肺病、药物诱导的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或者任何临床活动性间质性肺病的迹象；
9. 有明显的眼睛疾病包括角膜溃疡、球结膜炎、倒睫等；
10. 活动性乙肝（乙肝表面抗原HBsAg阳性且血清HBV DNA定量结果高于或等于检测下限（以当地实验室检测值为标准））、丙型肝炎病毒抗体、艾滋病病毒抗体、梅毒螺旋体抗体阳性（有HCV病史并完成抗病毒治疗，且实验室检查结果显示HCV-RNA低于定量下限的受试者可入选研究；梅毒滴度检测阴性者可入选）；
11. 任何影响患者吞服药物的情况，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括任何难以控制的恶心和呕吐、患者无法吞咽试验药物、胃肠道切除或手术史者；
12. 存在NSCLC以外的其它恶性肿瘤或有NSCLC以外的其它恶性肿瘤病史，早期癌症（原位癌或I期癌症）、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌、低风险前列腺癌（Gleason评分 < 7，前列腺特异性抗原 < 10 ng/mL）或原位乳腺癌（已进行过根治性为目的治疗，且当前无需进一步治疗）除外。罹患过其它癌症但在首次给药前 ≥ 5年无复发且根据研究者的判断当前无需治疗的个体也可被视为合格；
13. 首次给药前6个月内发生临床显著心血管疾病的受试者。心血管疾病包括但不限于：
a) 急性心肌梗死、不稳定型心绞痛；
b) 动脉血栓栓塞病史，包括但不限于脑血管意外和短暂性脑缺血发作；
c) 充血性心力衰竭[纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 > II级]（详见附录3）；
d) 静息状态下、心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTc），QTc间期≥ 450 msec（男性）或 ≥ 470 msec（女性）（第1次检查发现异常时，在48小时内复测1次，以2次平均结果计算）；
e) 各种严重的有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250 msec；
f) 可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，家族史中一级亲属有长QT综合征或不到40岁就不明原因猝死，正在使用任何已知QT间期延长的药物；
g) 超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）＜50%；
h) 抗高血压药物无法控制的高血压（收缩压 > 160 mmHg和/或舒张压 > 100 mmHg）；
14. 首次给药前4周内有严重感染者，或首次给药前2周内出现活动性感染需要口服或静脉接受抗生素治疗的患者；
15. 近1年内有酗酒，吸毒或药物滥用史；
16. 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者；
17. 妊娠期或哺乳期女性；
18. 研究者认为不适合入组的其他情况。