注射用SIBP-A18治疗晚期恶性实体瘤患者I期临床试验

1.年龄18~75周岁（含边界值），性别不限
2.入组受试者临床诊断应符合下述：
a)剂量递增阶段：经组织学和/或细胞学确诊的且既往标准治疗失败、或缺乏标准治疗方案、或不耐受标准治疗、或现阶段不适用标准治疗的晚期实体瘤患者（优先入组但不限于GC/GEJC、PC、BTC）；
b)剂量拓展阶段：经组织学和/或细胞学确诊的且既往标准治疗失败、或缺乏标准治疗方案、或不耐受标准治疗、或现阶段不适用标准治疗的晚期实体瘤患者（优先入组但不限于GC/GEJC、PC、BTC）；
c)适应症拓展阶段：
队列1：标准治疗失败或不耐受或无标准治疗的经组织学或细胞学确证的CLDN18.2阳性晚期GC/GEJC；
队列2：标准治疗失败或不耐受或无标准治疗的经组织学或细胞学确证的CLDN18.2阳性晚期PC；
队列3：标准治疗失败或不耐受或无标准治疗的经组织学或细胞学确证的CLDN18.2阳性晚期BTC。
（*CLDN18.2阳性定义为经中心实验室确认的免疫组化检测（IHC）检测≥1%的肿瘤细胞CLDN18.2膜染色强度≥1+；CLDN18.2的伴随诊断缺少公认的金标准和阳性阈值，CLDN18.2阳性界值在研究过程中可根据实际疗效进行调整）
3.愿意并能够提供足够的新鲜采集或两年内存档的肿瘤组织样本
4.必须至少有一个可测量病灶作为靶病灶[根据RECIST v1.1标准；造影剂过敏及其它禁忌症患者，采用平扫计算机断层扫描（CT）或平扫磁共振成像（MRI），其余均采用增强CT或增强MRI；对于既往接受过放疗的病灶，只有明确进展，才可被选为靶病灶]
5.既往未接受过任何形式的拓扑异构酶I抑制剂的药物，含抗体药物偶联物（ADC）
6.ECOG体能评分0~1
7.预期生存期≥3个月
8.筛选期主要器官功能基本正常（在使用试验药物前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持）：
血常规：中性粒细胞绝对值（NE#）≥1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥90×109/L，血红蛋白（HGB）≥90 g/L；
肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移患者可放宽至5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2×ULN（骨转移或肝转移患者可放宽至5×ULN）；
肾功能：尿素/血清尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）≤1.5×ULN，且肌酐清除率≥50 mL/min（按照Cockcroft-Gault公式）；
凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN
心脏功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%，心率校正的QT间期（QTc）间期<0.48秒，无心力衰竭的症状或体征，且经综合评估“无严重心功能障碍”
9.筛选期育龄女性血妊娠试验阴性，有生育能力的受试者（包括男性受试者）在试验期间和末次给药后6个月内无妊娠计划且自愿采取有效避孕措施
10.自愿参与本研究并签署知情同意书

1.受试者患有下列肿瘤者：
受试者既往5年内曾患有其他恶性肿瘤未愈（不包括已明显得到治愈的恶性肿瘤，如甲状腺癌、已治愈的皮肤基底细胞癌及宫颈原位癌等）；
受试者有未经治疗的影像学证实的中枢神经系统转移；
脑膜转移者；
脑转移者，但既往接受过系统性、根治性脑转移治疗（放疗或手术），影像学证实稳定已维持至少4周，且已停止全身性激素、抗癫痫、惊厥药物治疗大于2周、无临床证状的患者可以入组。
2. 受试者的既往治疗史、手术史有如下情况者或计划试验期间内接受下列抗肿瘤治疗者：
首次给药前2周内接受说明书明确包含有抗肿瘤作用的中成药的患者；
正处于术后6个月内行辅助治疗的患者；
未从上次治疗的毒性恢复至正常或≤1级（脱发除外）的患者；
首次给药前4周内接受过重大手术、放射治疗、生物治疗或化疗者，或手术伤口未愈合、溃疡或骨折或其他临床试验药物等系统治疗患者；
试验期间计划接受任何其他抗肿瘤治疗（化疗、放疗、免疫治疗、除促红细胞生成素外的细胞因子治疗）的患者应予排除；
在使用试验药物前的1周内接受过免疫抑制剂或全身给药的皮质类固醇类药物达到免疫抑制作用的剂量（强的松>10 mg/d或等效剂量）
3. 受试者的既往疾病史或实验室检查有下列异常者：
凝血功能异常且具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗或给药前2月内失血或献血超过400 mL者；
有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆
4. 筛选期梅毒螺旋抗体阳性者；有活动性HBV、HCV感染者；除外经药物治疗后稳定的乙肝（DNA滴度低于检测下限）和已治愈的丙肝者（HCV RNA检测阴性）
5. 筛选期存在伴有临床症状的腹水、胸腔积液、心包积液，需要引流者，或首次给药前4周内进行过浆膜腔积液引流者
6. 筛选期伴有严重的、进展性、或者未能控制的疾病，且经研究者评估判定受试者参加研究会增加风险。包括但不限于：
脑血管意外或短暂性脑缺血发作（筛选前6个月内）；
患有被研究者判断为不适于参加本试验的心脏疾病，心脏功能或肾功能异常严重程度≥II级
7. 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病（包括但不限于药物无法控制的高血压、糖尿病、甲状腺疾病、活动性感染等）；
a)临床无法控制的高血压（经药物治疗后收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）；
b)药物控制不佳的糖尿病（经药物治疗后空腹血糖≥10.0 mmol/L）；
c)研究者判断的不适合入组的有临床意义的甲状腺疾病；
d)启动研究治疗前4周内发生的严重感染（包括但不限于因感染并发症而住院治疗、菌血症或重症肺炎）
8. 有严重过敏史，对蛋白制品、中国仓鼠卵巢细胞（CHO）细胞产品及其他重组人或人源化抗体或对本试验药物组分等过敏者
9. 妊娠、哺乳期女性
10. 研究者认为不适合入组的受试者