KJ015在HER2表达实体瘤患者中的I期临床试验

1.在试验开始前被告知试验信息，并自愿在知情同意书（ICF）上签名和日期。
2.年龄≥18岁（获得知情同意时）。
3.愿意遵循而且有能力完成所有试验程序。
4.体重指数（BMI）18 ~ 32 kg/m2，且女性体重≥ 45 kg，男性体重≥ 50 kg。
5.受试者必须在入组首次给药前的末次治疗期间有经放射影像学证实的疾病进展。
6.美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）（详见附录1）为0或1。
7.受试者必须由有资质的实验室或医院出具确定的 HER2 阳性或HER2表达的结果。 HER2 状态具体要求如下：
HER2 阳性（IHC 3+或 IHC 2+/ISH +）
或HER2 低表达（IHC 2+/ISH-、IHC 1+）
HER2 IHC 0不得入组，除外实验室可鉴别HER2超低表达（IHC >0，<1+）。
HER2检测未知不得入组。
8.瘤种类型
剂量递增部分
经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤受试者；
现有标准方案失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的，或无法从其它获批的疗法中获益，或拒绝包括标准治疗方案在内的其他任何获批疗法的受试者。
回填（Backfill）部分
G/GEJ需满足以下条件
经组织学或细胞学证实为不可手术切除的局部晚期或转移/复发性G/GEJ；
至少接受过≥1线系统性治疗且疾病进展，前线系统性治疗至少包括铂类或氟尿嘧啶类为基础的化疗，可含或不含曲妥珠单抗；新辅助/辅助化疗结束后6个月内复发的受试者视为1线治疗失败。
BC需满足以下条件
经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性腺癌（BC）；
入组时患有局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）疾病（采用UICC和AJCC分期系统第8版），不适合根治性手术或放疗；
既往接受过≥1线针对转移性疾病的抗HER2靶向治疗（既往经辅助治疗、局部晚期复发不可切除或转移性乳腺癌的治疗必须包括紫杉醇和曲妥珠单抗）且疾病进展；在完成新辅助/辅助化疗结束后12个月内复发的受试者视为1线治疗失败。（注：对于局部复发的受试者需要确认不能接受根治性治疗。）
其它瘤种需满足以下条件
经组织学或细胞学证实的不可切除的局部晚期或转移/复发性的其它HER2表达的受试者，包括但不限于结直肠癌、胆管癌、头颈部鳞癌、非小细胞肺癌等；
既往接受过≥ 1线针对转移性或局部晚期不可切除肿瘤的系统性治疗且疾病进展、无明确延长生存期的标准治疗或受试者拒绝1线系统治疗之后的标准治疗；
非小细胞肺癌需要接受过含铂（联合或不联合PD-1）治疗且疾病进展；
mCRC需要接受过≥ 2线针对转移性或局部晚期不可切除肿瘤的系统性治疗且疾病进展；
新辅助/辅助含铂化疗结束后6个月内复发的受试者视为1线治疗失败。
9.在剂量递增和回填（Backfill）中由有资质的实验室或医院出具确定的HER2状态可用于确定本试验的入选资格，但组织样本必须提交至申办者指定的中心实验室以确认HER2状态；（注：入组时HER2状态可以由本地实验室或中心实验室确认并用于入排标准评价，如果HER2状态由本地实验室确认则必须同时提供病理切片至申办者指定中心实验室进行复核；本地实验室及中心实验室不仅需要报告HER2基因是否有扩增，还应注明HER2/CEP17值和/或HER2拷贝数/细胞值。）
10.器官功能必须符合以下标准：
血红蛋白（Hb）≥ 9.0 g/dL（首次给药前14天内未接受过输血、白蛋白或促红细胞生成素治疗）；
中性粒细胞计数（ANC）绝对值≥ 1.0×109/L（首次给药前14天内未接受粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗）；
血小板计数（PLT）≥ 80×109/L（首次给药前14天内未接受升血小板治疗，包括但不限于血小板输注、血小板生成素或白细胞介素-11或艾曲泊帕、马来酸阿伐曲泊帕等治疗）；
没有肝脏病灶时（原发灶或转移灶），总胆红素≤ 1.5×ULN；有肝脏病灶时，总胆红素≤ 3×ULN；
没有肝脏病灶时（原发灶或转移灶），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 3×ULN；有肝脏病灶时，ALT和AST≤ 5×ULN；
肌酐清除率≥ 50 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算，详见附录5）且血清肌酐≤ 1.5×ULN；
活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN，但接受抗凝治疗的受试者除外，这部分受试者需具有稳定的抗凝治疗方案，且APTT和INR必须在研究者认为适当的治疗范围内；
血清白蛋白≥ 25 g/L（2.5 g/dL）。
11.剂量递增部分的受试者至少有一个影像学可评估的病灶。回填（Backfill）部分的受试者至少有一个可测量的颅外病灶（非放射疗野）。按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST） v1.1（详见附录3）进行评估。
12.预期生存期≥ 3个月。
13.有生育能力的女性受试者，从筛选期开始到整个试验期间，以及末次接受试验药物后至少6个月内必须同意使用有效的避孕方式，并且不得捐献或取卵供自己使用。男性受试者，从筛选期开始到整个试验期间，以及末次接受试验药物后至少6个月内，必须同意使用有效的避孕方式，不得冷冻或捐献精子。
14.受试者可提供经福尔马林固定的石蜡包埋肿瘤组织切片。对无法提供肿瘤样本或样本不足的受试者，经与申办者讨论后，也有可能入组。
15.有能力并愿意遵守试验方案规定的访视和程序。

1.使用曲妥珠单抗或其它抗HER2治疗过程中，或治疗结束后左室射血分数LVEF比治疗前绝对值降低≥ 10%且绝对值< 50%或LVEF比治疗前绝对值降低≥ 15%；
2. 同时参与另外一项临床试验，但观察性（非干预性）临床试验或在干预性试验的随访期内除外。
3. 首次给药前既往抗肿瘤治疗的洗脱期不足，定义如下：
任何细胞毒性化疗或小分子靶向治疗（EGFR-TKI除外）< 2周或5个半衰期，以较短者为准（含5-氟尿嘧啶 、亚叶酸钙和/或紫杉醇治疗方案者，需洗脱至少2周；亚硝基脲类或丝裂霉素 C需洗脱至少6周）；针对经组织学或细胞学确诊为非小细胞肺癌（NSCLC），在签署ICF时接受EGFR-TKI治疗的受试者，允许继续EGFR-TKI的治疗，直至首次给药前的第5天；
抗肿瘤内分泌治疗< 2周；
单抗或其它生物治疗< 3周
免疫靶向治疗＜4周；
具有抗肿瘤适应症的中药（详见附录6）< 2周；
全脑放疗< 2周或立体定向脑部放疗< 1周；
对30%以上的骨髓进行放射治疗或宽视野放射治疗< 4周或姑息性放疗< 2周
任何抗体偶联药物（ADC）治疗< 5个半衰期。
4. 首次给药前2周内接受过放疗，包括腹部姑息性立体定向放疗。
5. 首次给药前4周内接受过重大手术（不包括诊断性手术）或计划在试验期间进行重大手术者。在试验药物首次给药前2周内接受过针对治疗肿瘤为目的的介入或消融手术。
6. 既往接受过异基因骨髓移植或既往接受过实体器官移植。
7. 在试验药物首次给药前2周内接受过全身类固醇（> 20 mg/天的泼尼松或等效药物）或其它免疫抑制治疗，除外以下情况：
鼻内、吸入、局部类固醇注射或局部类固醇注射（如关节内注射）；
生理剂量的全身类固醇作为替代疗法（如针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）；
类固醇作为预防超敏反应或预防止吐等预防用药（如计算机断层扫描（CT）预防用药）。
8. 在首次给药前4周内接种任何活疫苗，或计划在试验期间接种活疫苗。
9. 首次给药前使用阿霉素负荷剂量超过500 mg/m2，或等量换算的其它蒽环类药物。
10. 软脑膜癌或癌性脑膜炎病史。
11. 脑转移或脊髓压迫，除外以下情况：
如果受试者的脑转移病灶为非新发病灶，且病灶无增大，治疗上也不需要立即进行局部或全身治疗（如甘露醇或皮质类固醇）的无症状脑转移受试者允许入组；
如果受试者的脑转移灶经过治疗，转移灶病情稳定（首次给药前至少4周的脑部影像学检查显示病灶稳定，没有新发神经系统症状，而且在首次给药前2周内不需要立即进行局部或全身治疗）、且没有新发或原先脑转移灶增大的证据，则允许入组。
颅外原发病灶稳定，颅内孤立脑转移灶经评估可进行局部放疗者允许入组。
12. 未控制或具有重大临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于：
由于晚期恶性肿瘤存在静息状态下呼吸困难，或患有其它需要持续氧疗的疾病；
首次给药前6个月内有症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]心功能分级为II至IV级，详见附录2）或任何动脉血栓栓塞事件（如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外、短暂性脑缺血发作）病史；
首次给药前6个月内接受过经皮冠状动脉血管成形术或冠状动脉搭桥术；
首次给药前3个月内发生的严重动静脉血栓形成事件，如深静脉血栓形成、肺栓塞等；
未控制的高血压，经过两种或两种以上药物联合治疗未控制的高血压，在降压治疗后收缩压（SBP）≥ 160 mmHg和/或舒张压（DBP）≥ 100 mmHg；
研究者认为有可能增加QT间期延长风险的其它心律失常或临床状态，如完全性左束支传导阻滞、Ⅲ度房室传导阻滞、先天性长QT综合征、严重低钾血症、有长QT间期综合征家族史或不到40岁就不明原因猝死；
在静息状态下，12导联心电图检查得出的按Fridericia公式（详见附录4）校正的QT间期（QTcF）延长至>450 ms（男性）或470 ms（女性）（注：若首次检查异常，48小时内复测2次，取3次平均值判断合格性）；
超声心动图（ECHO）的左心室射血分数（LVEF）< 50%；
具有临床意义的合并肺部疾病，包括但不限于：既往或目前患有间质性肺病（ILD）/间质性肺炎、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或可疑为间质性肺病等临床表现或高危险因素者；
严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病，如严重的慢性阻塞性肺疾病；
首次给药前3个月内出现肺栓塞；
筛选时有记录的任何自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征、结节病）引起或怀疑引起肺部受累；
既往行单侧全肺切除术。
13. 诊断为Gilbert综合征。
14. 伴有明显症状或不稳定第三间隙积液（如胸腔积液、腹水、心包积液），需要反复引流者。
15. 首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，受试者存在活动性胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎或研究者认为可能引起出血或穿孔的胃肠道疾病。
16. 首次给药前出现过严重感染（美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准[NCI CTCAE] v5.0 ≥ 3级），如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染合并症等，或首次给药前2周内出现活动性感染，需要全身治疗者。对于接受预防性抗感染治疗（如预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重）的受试者，经与申办者讨论后可能有资格入组。
17. 存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的受试者；梅毒检测阳性的受试者。
18. 活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。活动性HBV定义为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且HBV脱氧核糖核酸（DNA）水平＞500IU/mL；活动性HCV定义为丙型肝炎抗体阳性且HCV核糖核酸（RNA）水平高于可测量下限，可接受筛选前28天内的外院检测结果。
19. 既往抗癌治疗的毒性未缓解，定义为毒性（脱发和色素沉着除外）未缓解至NCI CTCAE v5.0 ≤ 1级、基线水平或入选/排除标准中规定的水平。对于存在慢性2级毒性的受试者，如果无症状或使用稳定药物能充分控制，经与申办者讨论后可能有资格入组。
20. 对药物、药物产品中的非活性成分或其它单克隆抗体有严重过敏反应史（如过敏性休克或之前发生的严重输液反应）。
21. 在首次给药前3天内行妊娠检测证实怀孕或正在哺乳的妇女。
22. 任何疾病、医疗状况、系统器官功能障碍或社会状况，包括但不限于精神疾病或药物/酒精滥用，研究者认为可能会干扰受试者签署知情同意书的能力、对受试者的依从性产生影响、或影响对试验结果的解释。
23. 5年内多发原发性恶性肿瘤，但经充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、经根治性治疗的原位癌或其它经根治性治疗治疗的实体瘤除外。