一项在局部晚期/转移性实体瘤受试者中评价TGI-5注射液单药治疗的I期研究

1.签署知情同意书时年龄≥18岁，男女不限。
2.经组织学或细胞学确诊为不可切除的局部晚期或转移性实体瘤受试者，主要包括但不限于CRC、HCC、HER2阴性乳腺癌、黑色素瘤和NSCLC。
3.受试者应在接受标准治疗后疾病进展或不耐受标准治疗或无有效标准治疗可用。（标准治疗定义为当地指南中推荐的治疗，通常包括但不限于化疗、放疗、基于突变状态的靶向治疗、免疫治疗和手术）。
4.受试者必须至少有一个可评价颅外病灶（根据实体瘤疗效评价标准[RECIST第1.1版]定义）（附录5）。
5.ECOG PS（附录6）为0~2。
6.预期寿命≥3个月。
7.入组时，受试者具备充分的基线器官功能，并且实验室数据符合以下标准：
● 血液学（入组前2周内无需造血生长因子或输血支持）：
1) ANC≥1.5×109/L。
2) 血红蛋白（HGB）≥90 g/L。
3) 血小板（PLT）≥75×109/L。
● 肝功能：
1) AST和ALT ≤2.5×ULN（肝转移受试者≤5×ULN）。
2) 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，或TBIL≤3.0×ULN（对于肝癌或肝转移受试者）。对于患吉尔伯特综合征的受试者，如直接胆红素≤1.5×ULN，也可纳入研究。
● 肾功能：
1) 肌酐清除率（CL）>50 mL/min（根据改良Cockcroft-Gault方程:140-年龄[岁]）×体重[kg]×1.23×（0.85，女性）/血清肌酐[μmol/L]）。
● 凝血：
1) 国际标准化比值（INR）≤1.5。
2) 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
8.有生育能力的女性在治疗前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。无生育能力的女性受试者在筛选时自然（自发性）闭经至少连续12个月，促卵泡激素水平≥40 mIU/mL，并具有适当的临床特征（例如，适龄、血管舒缩症状史），或接受过双侧卵巢切除术、子宫切除术或筛选前≥6周接受过输卵管结扎术。
9.有生育能力的女性受试者或女性伴侣有生育能力的男性受试者必须同意自签署知情同意开始直至研究治疗末次给药后6个月内采取有效的避孕措施（附录4）。

1.已知患有中枢神经系统（CNS）原发性肿瘤或活动性CNS转移的受试者。
注：既往接受过治疗的CNS转移瘤受试者可以参加研究，但前提是其临床稳定至少2周，无新发脑转移瘤或脑转移瘤增大的证据，并且在TGI-5注射液首次给药前14天内未增加类固醇剂量用于管理CNS症状。对于患有癌性脑膜炎或软脑膜扩散或脊髓压迫的受试者，即使临床稳定也不能入组本研究。
2. 并发重度慢性或活动性感染病史：
1) 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV DNA﹥500IU/ml或2000拷贝数/ml者，不愿意根据当地治疗指南标准接受抗病毒治疗且在研究期间全程接受抗病毒治疗。
2) 受试者患有活动性丙型肝炎，定义为：如果丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性，应检测HCV核糖核酸（RNA），且HCV RNA为阳性。
3) 已知有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。
4) TGI-5注射液首次给药前4周内发生其他重度慢性感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症、重度肺炎或活动性结核病住院。或TGI-5注射液首次给药前7天内发生未控制的活动性感染或不明原因的发热>38℃（肿瘤热除外）。
3. 有活动性自身免疫性疾病史，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎，或在研究药物首次给药前14天内接受长期全身性类固醇治疗（剂量超过10 mg/天泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
以下情况除外：临床上稳定的自身免疫性甲状腺疾病；接受吸入性或局部皮质类固醇治疗，如≤10 mg/天泼尼松当量眼部、关节内和鼻内给药；短期使用皮质类固醇（不超过7天）进行预防治疗（例如，预防造影剂过敏或非自身免疫性过敏性疾病）；以及替代治疗（例如，使用甲状腺素治疗甲状腺功能减退症，使用胰岛素治疗糖尿病，使用生理性皮质类固醇替代治疗肾上腺或垂体功能不全）。
4. 有症状性间质性肺病病史。
5. 既往治疗的毒性尚未恢复至≤1级或基线水平（根据NCI-CTCAE第5.0版），但脱发、皮肤色素沉着过度、通过替代治疗控制良好的2级神经病变和2级内分泌疾病除外。
6. 受试者患有需要治疗的重度或不可控制的心血管疾病，包括以下任何一种情况：
1) 纽约心脏病协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭。
2) 通过多门控采集扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）评估的左心室射血分数（LVEF）<50%。
3) 根据三次12导联ECG检查结果，QTcF平均值>480毫秒（ms），或先天性长QT综合征。
4) 筛选前6个月内出现以下任何情况：>2级室性心律失常、心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛（即使使用药物控制）、冠状动脉搭桥术、充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
5) 存在不可控制的高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）。如果通过降压治疗可将血压控制在上述限度内，则允许有高血压病史的受试者入组研究。
6) 研究药物首次给药开始前6个月内发生过症状性肺栓塞。
7. 既往接受过同种异体或自体骨髓移植或其他实体器官移植。
8. 已知患有其他恶性肿瘤，目前处于进展期或在过去3年内需要积极治疗（注：除外接受过潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、局限性前列腺癌受试者）。
9. 存在有临床意义的免疫抑制的证据，例如：
1) 原发性免疫缺陷状态，如重度联合免疫缺陷病（SCID）。
2) 并发机会性感染。
10. 存在未控制的胸腔积液、心包积液或腹水，需要反复接受引流手术（每月一次或更频繁）。
11. 既往接受过以下抗肿瘤治疗（TGI-5注射液首次给药前）：
1) 既往接受过任何CD155靶向治疗或TIGIT靶向治疗。
2) 研究治疗首次给药前28天或5个半衰期内（以较短者为准）接受过化疗、靶向治疗、免疫治疗或其他抗肿瘤治疗，以下情况除外：
a. 亚硝基脲或丝裂霉素的洗脱期≤6周。
b. 氟嘧啶或小分子靶向药物≤5个半衰期或2周（以较长者为准）。
c. 具有抗癌适应症的草药治疗的洗脱期≤2周。
d. 在研究治疗首次给药前6周内接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗。
3) 在研究治疗首次给药前4周内接受过放疗，但允许用于缓解症状的单次分割放疗。
4) 受试者在TGI-5注射液首次给药前28天内参加了任何其他临床研究并接受了试验用药品。
12. 在研究药物首次给药前14天内接受过系统性免疫调节药物，如胸腺肽、IL-2和IFN。
13. 在研究药物首次给药前4周内接种过活疫苗。
14. 在研究药物首次给药前4周内接受过大手术，或预期在研究期间接受大手术。
15. 受试者需要接受抗凝治疗，且如果根据研究者的意见需要进行研究程序（例如，活检）时，不能安全地中断抗凝治疗。
16. 受试者在既往免疫治疗中发生≥3级irAE或因免疫相关毒性终止免疫治疗。
注：接受激素替代疗法治疗且甲状腺功能减退症病情稳定的受试者允许参加研究。
17. 已知患有精神病或药物滥用疾病，可能干扰受试者配合研究要求的能力。
18. 妊娠或哺乳期。愿意在研究药物给药前停止哺乳且不计划恢复哺乳的女性可入组。
19. 已知对原液或制剂中的非活性成分过敏。
20. 既往存在其他严重疾病（例如，活动性或慢性炎症性肺病尚未消退、未控制的急性或慢性肾病、未控制的胰腺炎、未控制的肝病、未控制的糖尿病、活动性胃溃疡、胃肠道出血、未控制的癫痫发作以及重度凝血病的体征和症状）、家族性或地方性疾病，研究者认为其会干扰研究计划、治疗和随访、受试者依从性或使受试者处于治疗相关并发症的高风险中。
21. 受试者不愿意或不能遵守研究程序和研究限制，或根据研究者的判断，受试者不适合参加本研究。