治疗活动期肾小球肾炎患者的临床研究

1.膜性肾病受试者的入选标准
1.自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（Informed Consent Form，
ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
2.2.男性或女性，签署 ICF 时年龄 18~70 岁（包含两端）。
3.3. 筛选前 1 年内确诊为原发性膜性肾病（Membranous nephropathy，MN）
4.4. 如确诊为原发性膜性肾病，应有筛选前肾脏活检病理诊断或筛选期间进行的肾脏活检
诊断，应排除继发性膜性肾病（继发于感染、肿瘤、系统性红斑狼疮、药物等），筛选
前已接受研究者判断的最高耐受剂量血管紧张素转换酶抑制剂（ angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (Angiotensin II receptor
blocker , ARB)治疗 3 个月，还应满足以下高度风险标准之一：
a) 筛选时尿蛋白>8g/24h。
b) 筛选时 eGFR≥60ml/min/1.73m2，尿蛋白>3.5g/24h, 且在筛选期内至少满足以下
任意一项条件：
a) 抗 PLA2R 抗体>50 相对单位（relative units，RU）/ml；
b) 血清白蛋白<25g/L；
c) 尿 α1 微球蛋白>40ug/min;
d) 尿 IgG>1ug/min；
e) 尿 β2 微球蛋白>250mg/24h;
f) IgG 清除率/白蛋白清除率>0.2。
5.5. 有生育能力的女性（woman of childbearing potential，WOCBP）必须满足在筛选时完
成妊娠检测且结果为阴性。
6.6. 有生育能力的女性或男性受试者同意从签署 ICF 开始直至使用最后一剂研究用医学
产品（Investigational Medicinal Product , IMP）后 12 个月内采取有效的避孕措施。
7.活动期狼疮肾炎受试者的入选标准
1. 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（Informed Consent Form，
ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
8.2. 男性或女性，签署 ICF 时年龄 18~70 岁（包含两端）。
9.3. 筛选前 1 年内确诊为活动期狼疮肾炎（LN）。
10.4. 如确诊为活动期狼疮肾炎，还应满足以下所有标准：
a) 筛选前根据 2019 年 EULAR/ACR 标准诊断为系统性红斑狼疮（SLE）。b) 筛选时 ANA 检测结果呈阳性，定义为 ANA 滴度 ≥1:80（基于 Hep-2 免疫荧光测定或酶免疫测定得出的等效结果）和/或血清抗体检测抗 dsDNA 抗体结果呈阳性（基于酶联免疫吸附试验 ≥30 IU/mL）。
c) 根据 2018 年 ISN/RPS 标准诊断为狼疮肾炎（LN），修正的国立卫生研究所活动指数（Modified NIH Activity Index）≥ 1，且疾病分型为以下情况之一：筛选前12 个月内或筛选期间进行的肾脏活检证实为 III 或 IV 型 LN。除 III 或 IV 型疾病外，患者还可能同时出现 V 型疾病。如果活检在筛选访视前 12 个月外进行，筛选时还必须存在以下至少一项：C3 偏低、C4 偏低或抗 dsDNA 高于正常范围。或筛选前 12 个月内或筛选期间进行的肾脏活检证实为单纯 V 型 LN。
d) 筛查时有活动性肾病的记录，需要进行诱导治疗使用大剂量皮质类固醇（HDCS）和静脉注射霉酚酸酯(MMF)或其他口服形式的霉酚酸盐。活动性肾病定义为尿蛋白：肌酐比值≥ 1.0g/g，且满足以下因素之一：在没有月经和泌尿生殖道感染的情况下活动性尿沉渣（尿红细胞 > 5 个/高倍视野或高于实验室参考范围；或尿白细胞>5 个/高倍视野或高于实验室参考范围；或出现红细胞或白细胞管型），或无活动性尿沉渣（筛选前6个月内肾活检结果符合纳入标准；或蛋白尿≥3.5g/24h；或尿蛋白：肌酐比值≥3.5g/g）。
e) 筛选前活动性肾病需要使用大剂量皮质类固醇（HDCS）和静脉注霉酚酸酯（MMF）或其他口服形式的霉酚酸酯进行诱导治疗。当 HDCS 和 MMF 均已开始时，定义为开始诱导治疗，开始诱导治疗必须在随机前 90 天内进行。
11.5. 有生育能力的女性（WOCBP）必须满足在筛选时完成妊娠检测且结果为阴性。
12.6. 有生育能力的女性或男性受试者同意从签署 ICF 开始直至使用最后一剂研究用医学
产品（IMP）后 12 个月内采取有效的避孕措施。

1.膜性肾病受试者的排除标准
1. 妊娠期和哺乳期女性，或随机前的血妊娠试验阳性。
2. 2. 有生育能力的女性、或男性受试者的伴侣计划在试验期间妊娠。
3. 3. 筛选前 1 年内有药物滥用史或酗酒史。
4. 4. 筛选前有恶性肿瘤或恶性肿瘤风险增加：疑似和/或诊断明确的任何恶性肿瘤（筛选前5 年内发生的经治疗无复发迹象的基底细胞癌、皮肤原位鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外）。
5. 5. 筛选前有器官移植或者干细胞、骨髓移植病史，或计划在本试验期间进行上述移植。
6. 6. 筛选前合并原发性免疫缺陷疾病、1 型糖尿病、2 型糖尿病。
7. 7. 筛选时存在显著不稳定或未得到良好控制的以下疾病：心血管疾病、血液系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、内分泌代谢系统疾病、神经系统疾病或精神性疾病、皮肤和皮下组织疾病、骨骼肌肉系统疾病、免疫系统疾病，或 3 级及以上的医学异常状态（CTCAE v5.0）。且研究者认为因上述疾病或异常应将受试者排除在外，或研究者认为上述疾病或异常可能干扰研究结果解释。
8. 8. 筛选期内存在需要肾移植或者透析治疗的终末期肾病，或少尿（尿量<400ml/24h）。
9. 9. 筛选时存急性感染、复发性或慢性感染（包括但不限于结核、肺囊虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹或非典型分枝杆菌感染）
10. 10. 随机前 2 个月内有静脉或肌肉注射抗感染药物治疗的感染，或需要住院治疗的感染。
11. 11. 筛选时肺 CT 或胸部 X 线摄片提示存在结核感染或既往有结核感染。
12. 12. 筛选期内 12 导联心电图检查异常，如男性校正 QT（QTc）间期大于 450ms，女性校正 QT（QTc）间期大于 470ms（Fridericia 法）。
13. 13. 筛选期内，以下实验室检查结果出现异常：
a) 血红蛋白 <90g/L，或血小板计数 <100×109
/L，或中性粒细胞计数 <1.5×109
/L。
b) 碱性磷酸酶（ALP）>2×正常值上限（ULN），或总胆红素（TB）>2×ULN，或丙
氨酸氨基转移酶（ALT）>2×ULN，或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>2×ULN，或
血淀粉酶>1.5×ULN。
c) 估计肾小球滤过率（eGFR）< 30 ml/min/1.73 m2。
d) 国际标准化比值 (INR) >2.5（未接受抗凝治疗）。
e) γ-干扰素释放试验阳性。
f) 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体的血清学检查阳性。
g) 梅毒螺旋体检查结果呈阳性。
h) 乙肝病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）检测呈阳性，或 HBV 核心抗体（HBcAb）
和 HBV 脱氧核酸（HBV-DNA）均阳性。
i) 活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染（HCV 抗体阳性，且 HCV-RNA 超出正常值上
限）。
14. 14. 筛选前有严重药物过敏史：对两种或两种以上药物有过敏史，或对 HLX01、HLX79
或辅料有过敏史或严重副作用史，或对曾因血管内注射的造影剂、人类或鼠类蛋白质
或单克隆抗体而出现过敏反应，或有过敏性休克史。
15. 15. 筛选前有以下一种药物治疗史或者需要用以下一种药物治疗：
a) 在随机前 1 个月内接受过糖皮质激素、MMF（或其他形式的霉酚酸盐）治疗
b) 随机前 6 个月内接受过环磷酰胺、异环磷酰胺等烷化剂治疗，或筛选时研究者判
断受试者在试验期间仍需要接受糖皮质激素、或 MMF（或其他形式的霉酚酸盐）、
或烷化剂治疗。
16. 16. 随机前 1 年内接受过阿巴西普、泰它西普、JAK 抑制剂、沙利度胺、来那度胺、硼替
佐咪、克拉曲滨、贝利尤单抗（belimumab）、利妥昔单抗、其他靶向药物（靶向 T 淋
巴细胞、B 淋巴细胞、白介素 1、白介素 6、1 型干扰素等）的治疗。
17. 17. 随机前 3 个月内接受过静脉输注免疫球蛋白或血浆置换治疗。
18. 18. 筛选前参加过其他研究药物的临床研究，且本次研究和前项研究间隔时间过短：本次研究首次给药前 1 个月内或前一种研究药物的 5 个半衰期内（以时间较长者为准）。或计划在完成本临床研究中的所有预定评估前参加其他研究药物的临床研究。
19. 19. 筛选前 3 个月内参加过手术、器械临床研究，或计划在本临床研究期间参与其他手术、器械临床研究。
20. 20. 筛选前 3 个月内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或计划试验期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗。
21. 21. 随机前 14 天使用对膜性肾病有治疗作用的草药、中药或地方传统药物。
22. 22. 因耐受性差或者静脉寻找困难无法建立静脉通道，或受试者不能或不愿意接受重复静脉穿刺。
23. 23. 筛选前 2 个月内捐献全血或血液成分（超过 400ml）或大量失血（超过 400ml），或计划在研究期间捐献全血或血液成分。
24. 24. 研究者有明确的理由认为参加本研究会损害受试者的权益。
25. 活动期狼疮肾炎受试者的排除标准
1. 妊娠期和哺乳期女性，或随机前的血妊娠试验阳性。
26. 2. 有生育能力的女性、或男性受试者的伴侣计划在试验期间妊娠。
27. 3. 筛选前 1 年内有药物滥用史或酗酒史。
28. 4. 筛选前有恶性肿瘤或恶性肿瘤风险增加：疑似和/或诊断明确的任何恶性肿瘤（筛选前5 年内发生的经治疗无复发迹象的基底细胞癌、皮肤原位鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外）。
29. 5. 筛选前有器官移植或者干细胞、骨髓移植病史，或计划在本试验期间进行上述移植。
30. 6. 筛选前合并原发性免疫缺陷疾病、眼黄斑疾病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷、迟发性皮肤卟啉症病史、严重的活动性中枢神经系统狼疮（包括癫痫发作、精神异常、脑血管病、脑膜炎，或其他需要治疗的中枢神经系统狼疮）、1 型糖尿病、2 型糖尿病。
31. 7. 筛选时存在显著不稳定或未得到良好控制的以下疾病：心血管疾病、血液系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、内分泌代谢系统疾病、神经系统疾病或精神性疾病、皮肤和皮下组织疾病、骨骼肌肉系统疾病、免疫系统疾病，或 3 级及以上的医学异常状态（CTCAE v5.0）。且研究者认为因上述疾病或异常应将受试者排除在外，或研究者认为上述疾病或异常可能干扰研究结果解释。除外以下情况：？ 对于活动期狼疮肾炎受试者，如研究者判断上述疾病或医学异常状态由系统性红斑狼疮导致。
32. 8. 筛选期内存在需要肾移植或者透析治疗的终末期肾病，或少尿（尿量<400ml/24h）。
33. 9. 筛选时存急性感染、复发性或慢性感染（包括但不限于结核、肺囊虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹或非典型分枝杆菌感染）
34. 10. 随机前 2 个月内有静脉或肌肉注射抗感染药物治疗的感染，或需要住院治疗的感染。
35. 11. 筛选时肺 CT 或胸部 X 线摄片提示存在结核感染或既往有结核感染。
36. 12. 筛选期内 12 导联心电图检查异常，如男性校正 QT（QTc）间期大于 450ms，女性校正 QT（QTc）间期大于 470ms（Fridericia 法）。
37. 13. 筛选期内，以下实验室检查结果出现异常：
a) 血红蛋白 <90g/L，或血小板计数 <100×109
/L，或中性粒细胞计数 <1.5×109
/L。
b) 碱性磷酸酶（ALP）>2×正常值上限（ULN），或总胆红素（TB）>2×ULN，或丙
氨酸氨基转移酶（ALT）>2×ULN，或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>2×ULN，或
血淀粉酶>1.5×ULN。
c) 估计肾小球滤过率（eGFR）< 30 ml/min/1.73 m2。
d) 国际标准化比值 (INR) >2.5（未接受抗凝治疗）。
e) γ-干扰素释放试验阳性。
f) 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体的血清学检查阳性。
g) 梅毒螺旋体检查结果呈阳性。
h) 乙肝病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）检测呈阳性，或 HBV 核心抗体（HBcAb）
和 HBV 脱氧核酸（HBV-DNA）均阳性。
i) 活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染（HCV 抗体阳性，且 HCV-RNA 超出正常值上
限）。
38. 14. 筛选前有有严重药物过敏史：对两种或两种以上药物有过敏史，或对 HLX01、HLX79、
4-氨基喹啉类化合物、MMF、糖皮质激素或辅料有过敏史或严重副作用史，或对曾因
血管内注射的造影剂、人类或鼠类蛋白质或单克隆抗体而出现过敏反应，或有过敏性
休克史。
39. 15. 筛选前有以下一种药物治疗史或者需要用以下一种药物治疗：
a) 活动期狼疮肾炎患者筛选前有 MMF（或其他形式的霉酚酸盐）诱导治疗失
败病史。
b) 随机前接受 HDCS 和 MMF 治疗且随机前 3 个月时仍需要调整糖皮质激素、
MMF 剂量。
c) 在本研究的诱导治疗开始前 3 个月内接受过环磷酰胺（CYC）诱导治疗。
40. 16. 随机前 1 年内接受过阿巴西普、泰它西普、JAK 抑制剂、沙利度胺、来那度胺、硼替
佐咪、克拉曲滨、贝利尤单抗（belimumab）、利妥昔单抗、其他靶向药物（靶向 T 淋
巴细胞、B 淋巴细胞、白介素 1、白介素 6、1 型干扰素等）的治疗。
41. 17. 随机前 3 个月内接受过静脉输注免疫球蛋白或血浆置换治疗。
42. 18. 筛选前参加过其他研究药物的临床研究，且本次研究和前项研究间隔时间过短：本次
研究首次给药前 1 个月内或前一种研究药物的 5 个半衰期内（以时间较长者为准）。
或计划在完成本临床研究中的所有预定评估前参加其他研究药物的临床研究。
43. 19. 筛选前 3 个月内参加过手术、器械临床研究，或计划在本临床研究期间参与其他手术、
器械临床研究。
44. 20. 筛选前 3 个月内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或计划试验期间接种任何活疫苗或减
毒活疫苗。
45. 21. 随机前 14 天使用对系统性红斑狼疮有治疗作用的草药、中药或地方传统药物。
46. 22. 因耐受性差或者静脉寻找困难无法建立静脉通道，或受试者不能或不愿意接受重复静
脉穿刺。
47. 23. 筛选前 2 个月内捐献全血或血液成分（超过 400ml）或大量失血（超过 400ml），或计
划在研究期间捐献全血或血液成分。
48. 24. 研究者有明确的理由认为参加本研究会损害受试者的权益。