一项在携带EGFR突变阳性的非小细胞肺癌受试者中评价PLB1004胶囊联合含铂双药化疗的安全性、有效性和药代动力学特征的开放、多中心的Ib/II期临床研究

1.1. 男性或女性受试者，签署知情ICF时年龄≥18周岁。
2.2. Ib期剂量递增阶段：既往接受系统性治疗后疾病进展或不耐受，经组织学或细胞学确诊的不可根治的局部晚期（IIIB期及IIIC期）或转移性（IV期）NSCLC（按肺癌分期标准参照美国癌症联合委员会[AJCC]肺癌分期第八版）。具体治疗要求为：
EGFR敏感突变患者：需接受过EGFR-TKI治疗，若仅使用一/二代EGFR-TKI，需确认T790M阴性；
EGFR 20外显子插入等其他EGFR突变患者：需接受过含铂化疗。
Ib期剂量扩展阶段和II期的队列1：既往未接受过系统性治疗或接受过系统性治疗的经组织学或细胞学确诊的不可根治的局部晚期（IIIB期及IIIC期）或转移性（IV期）NSCLC（按AJCC分期第八版）。
II期的队列2：既往未接受过系统性治疗、经组织学证实的可切除的II-III期（按AJCC分期第八版）NSCLC；其中N2定义为影像学、病理学确认的单站纵隔淋巴结非巨块型转移（淋巴结短径＜2cm）、预期可完全切除。
3.3. 经肿瘤组织样本或胸腔积液或血液样本证实存在表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性。
4.4. 至少有一个实体瘤疗效评价标准（RECIST）V1.1标准定义的可测量靶病灶（见第10.4章）。
5.5. ECOG PS≤1。
6.6. 研究者判断预期生存期≥12周。
7.7. 经医学评估确定器官功能良好（首次研究给药前7天内），包括：
？ 血液学状态良好，定义为：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L、血红蛋白≥90 g/L、血小板≥100×109/L。在检测前3天内不允许接受血小板输注，检测前14天内不允许接受红细胞输注，检测前7天内不允许接受造血生长因子治疗（聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或促红细胞生成素[EPO]为检测前14天内）。
？ 肝功能良好，定义为：血清TBIL≤1.5×ULN（在已知患有Gilbert综合征的受试者中，TBIL≤3×ULN且直接胆红素[DBIL]≤1.5×ULN），血清ALT/AST≤2.5×ULN（对于确诊肝转移的受试者，≤5.0×ULN）。
？ 肾功能良好，定义为：肌酐＜1.5×ULN或肌酐清除率>50 mL/min（通过Cockcroft-Gault公式计算）。
？ 凝血功能良好，定义为（包括接受抗凝治疗时）：凝血酶原时间（PT）<1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）<1.5×ULN。如果受试者正在接受抗凝治疗，则必须在首次研究给药前至少1个月内接受稳定剂量的抗凝剂。
8.8. 针对II期的队列2：根据外科医生评估，肺功能总量能够承受拟定的肺切除手术。
9.9. 女性受试者必须在参加研究期间和研究治疗结束后90天内采取充分的避孕措施，不得哺乳；有生育能力的女性受试者必须在首次给药前7天内进行血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验且为阴性；无生育能力的女性受试者必须在筛选时满足以下标准之一：
？ 达到绝经后状态，绝经的详细定义：年龄≥60岁（自然绝经，无需其他检查）；年龄 < 60岁，且满足以下条件：①自然停经≥12个月（未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制治疗），且FSH（卵泡刺激素）及雌二醇水平在绝经后范围内（需根据实验室标准），②若曾接受他莫昔芬或托瑞米芬，年龄<60岁时需满足：停经≥12个月且FSH/雌二醇水平符合绝经标准。
？ 接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术（而非输卵管结扎术）等不可逆的绝育手术，并有明确记录。
10.10. 有生育能力的男性受试者必须在参加研究期间和研究治疗结束后90天内采取充分的避孕措施（如，屏障避孕法）。男性受试者还必须在参加研究期间和研究治疗末次给药后90天内避免捐献精子。
11.11. 愿意并能够遵守研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
12.12. 能够提供已签署的ICF，遵守ICF和本研究方案中所列出的要求和限制条件。

1.1. 在首次研究给药前28天内参加过其他治疗性临床试验。
2. 2. 在首次研究给药前28天内接受过大型手术或预期在研究期间需要接受大型手术。诊断性手术如胸腔镜活检、纵隔镜检查等，可在手术7天后入组。植入式输液港和导管置入术后无需等待。
3. 3. 首次研究给药前28天内接受过肺野或全脑放疗，或首次研究给药前14天内接受过姑息性局部放疗。
4. 4. 首次研究给药前7天内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药。首次研究给药前14天内或5个半衰期（以较短者为准）接受过局部抗肿瘤药物治疗（如胸腔或腹腔灌注等）。
5. 5. 研究首次给药前14天或5倍药物半衰期（以较长者为准）之内接受过抗肿瘤和研究性药物治疗；如果既往治疗为一种单克隆抗体，则必须在首次给药之前至少2周停止该治疗；如果既往治疗为一种口服靶向药物，则必须在首次给药之前至少5倍药物半衰期停止该治疗。
6. 6. 在过去3年内曾患有已确诊或需要治疗的另一种原发性恶性肿瘤病史者（已接受充分治疗的局部皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或目前处于完全缓解期的任何其他原位癌除外）。
7. 7. 既往治疗的毒性尚未恢复至≤1级或基线水平（根据NCI-CTCAE v5.0评估），除外脱发、皮肤色素沉着和研究者评估稳定且不影响参加本研究安全性的任何其他毒性。
8. 8. 首次研究药物给药前1周内和研究期间需要使用细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）强抑制剂或强诱导剂，详见10.5小节。
9. 9. 存在有临床症状的CNS转移。
注：有症状的CNS转移瘤受试者在接受治疗且症状控制后可参加研究，前提是其临床症状稳定至少4周，无新发CNS转移瘤或转移瘤增大的证据，且在首次研究给药前4周内未增加类固醇剂量（<10 mg/天的泼尼松龙或其等效药物）以管理CNS症状。
合并癌性脑膜炎或脑膜扩散或脊髓压迫者均不能入组，无论其是否有临床症状。
10. 10. 临床控制不佳的第三间隙积液，包括但不限于胸腔积液、腹腔积液或心包积液受试者。经研究者判断不适合入组。
11. 11. 存在严重心血管或脑血管疾病，包括但不限于：
？ 静息状态下的三次ECG检查得出的经Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）平均值>470 ms。
？ 纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为II或以上的症状性心力衰竭（见第10.6章）。
？ 超声心动图（ECHO）评估显示基线左心室射血分数（LVEF）低于机构正常值下限（LLN）或<50%。
？ 静息ECG结果显示的任何有重要临床意义的节律、传导或形态的异常，如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、需要抗心律失常药物治疗的室性心律失常。
？ 存在任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素，如心力衰竭、严重的低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或在研究治疗首次给药前14天内使用已知可延长QT间期的任何合并用药。
？ 首次研究给药前6个月内出现以下任何一种情况：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、充血性心力衰竭、心肌病、肺栓塞、脑血管意外或短暂性脑缺血发作等。
12. 12. 经研究者判断，存在严重或未控制的系统性疾病，包括但不限于：
？ 未控制的高血压，定义为尽管接受了药物治疗，但收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg。如果抗高血压治疗后血压控制稳定，且在上述范围内，则允许有高血压病史的受试者入组。
？ 既往出现过或目前存在间质性肺病或间质性肺炎，或存在间质性肺病或间质性肺炎的高风险（如，影响日常生活活动或需要治疗干预）。
？ 不稳定或失代偿的其他系统疾病、深静脉血栓、活动性出血等。
13. 13. 存在未受控制的并发感染，包括但不限于：
？ 活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。
如果乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，应进行HBV DNA检测。如果HBV DNA检测值≤500 IU/mL（或2000拷贝/mL），则受试者有资格参加研究。
如果HCV抗体阳性，应进行HCV RNA检测。如果HCV RNA阴性，则受试者有资格参加研究。
？ 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史。
？ 活动性梅毒感染者。
？ 活动性结核感染。
？ 角膜炎或溃疡性角膜炎发病期。
？ 首次研究给药前14天内发生需要系统性使用抗生素治疗的其他活动性感染。
14. 14. 有≥2级周围神经病变。
15. 15. 存在吞咽困难，或患有活动性消化系统疾病，或接受过重大消化道手术等可能会影响PLB1004的服用或吸收的情况（如难治性恶心/呕吐/腹泻、溃疡性病变、吸收障碍综合征等）。
16. 16. 对PLB1004或其辅料过敏，或对与PLB1004具有相似化学或生物结构或同类药有过敏反应史，或曾出现对培美曲塞、紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂的重度过敏反应（NCI CTCAE v5.0≥3级）。
17. 17. 首次研究给药前30天内接受过任何减毒活疫苗接种。
18. 18. 已知患有可能影响研究依从性的精神疾病或药物滥用疾病。
19. 19. 根据研究者评估存在不适合参与研究的其它情况，如研究者认为参加研究不符合受试者的最佳利益，或可能增加毒性风险，或可能影响研究药物的吸收、分布、代谢或排泄，或可能损害研究结果的评估，或受试者不能遵守研究程序和研究限制等。