SPGL008单药在晚期恶性肿瘤中的 I 期临床研究

1.自愿签署书面知情同意书
2.预期生存时间≥3个月
3.经组织学和/或细胞学证实的不可切除的晚期或转移性晚期恶性肿瘤，且为标准治疗失败、或标准治疗不耐受或无标准治疗的患者。
4.根据RECIST v1.1标准评估，至少有1个可反复测量的非脑部病灶若该病灶为唯一可反复测量病灶且有客观证据证明其放疗后存在明确进展，则可将其选做靶病灶
5.入组前当地实验室或中心实验室检测的肿瘤组织B7H3 IHC表达为2+或3+
6.妊娠试验阴性的育龄期女性受试者或伴侣为育龄期妇女的男性受试者，需在整个研究治疗期及末次给药后至少120天内采取有效的避孕措施。
7.受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求
8.具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：
a. 血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5×10 9 /L；血小板计数 （PLT）≥90×10 9 /L；血红蛋白含量（HGB）≥ 9.0 g/dL（首次给药前 1 周内禁止使用促红细胞生成素（EPO）或粒细胞集落刺激因子 （G-CSF）类药物以及红细胞或血小板输注）；
b. 肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤ 1.5×正常上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤ 2.5×ULN；
c. 肾功能：采用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率（clearance of creatinine，CCr）或测量 24 小时尿液采集量计算出的肌酐清除率> 50mL/min；
d. 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN 和国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN（接受抗凝治疗的受试者指标在治疗范围内）；
9.需在入组前提供诊断为晚期恶性肿瘤之时或之后的肿瘤组织样本
10.美国东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1
11.年龄≥18岁、≤75周岁男性或女性

1.既往接受过针对B7-H3或IL-15靶点的任何抗肿瘤药物治疗
2. 既往抗肿瘤治疗导致的毒性未恢复至≤1 级（CTCAE 5.0）或基线水平（脱发、疲劳和 2 级外周神经毒性除外）；其中，对于前期使用过抗 PD- 1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 或任何其他肿瘤免疫治疗的受试者。
a. 受试者出现过导致先前免疫治疗永久停止治疗的免疫相关不良反应 （irAE）。受试者在前期免疫治疗时曾出现过 3 级以上 irAE 或任何级别的神经或眼部 AE。
b. 在本研究筛选之前，使用前期免疫治疗时的所有不良事件尚未完全缓解或缓解至 1 级。对于发生内分泌不良事件的受试者，如果在适当的替代治疗中病情稳定，且无症状，则允许入选。
c. 受试者在前期免疫治疗时需要使用高剂量糖皮质激素（≥40mg 泼尼松或等效剂量/天）或除糖皮质激素外的其他免疫抑制剂治疗 irAE，或者在前期免疫治疗时出现 irAE 复发，需要再次使用糖皮质激素。
3. 存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫
4. 存在活动性中枢神经系统（CNS）转移病灶；先前治疗过脑转移的受试者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定至少 2 周（至首次给予研究药物为止），且首次研究药物给药前 7 天停用皮质类固醇激素，则允许入组
5. 首次用药前 2 年内患有需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗
6. 首次用药前 12 个月内存在重大疾病病史
7. 在首次给药前 4 周内接种了活疫苗或减毒活疫苗（COVID-19 疫苗为 72 小时内），或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗，允许使用灭活疫苗
8. 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前 2 周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）
9. 在首次给药前 4 周内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的 4 周内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前 3 天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液港植入术）
10. 当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭 （按照纽约心脏病协会功能分级确定的 2 级及以上）、不稳定型心绞痛、 急性心肌缺血、控制不佳的心律失常、失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎
11. 存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水
12. 既往或当前存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病
13. 活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史
14. 存在免疫缺陷病史；HIV 抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂
15. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史
16. 未经治疗的活动性乙型肝炎受试者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 超过 1000 拷贝/mL（200 IU/mL）或高于检测下限，以高者为准），对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎受试者（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限）；首次给药前 4 周内及研究期间需要长期系统性糖皮质激素或其他免疫抑制药物进行全身治疗者
17. 已知存在活动性肺结核（TB）：怀疑有活动性 TB 的受试者，需进行临床检查排除
18. 已知的活动性梅毒感染
19. 已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史
20. 已知有精神疾病、药物依赖、酗酒或吸毒史
21. 既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益
22. 非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病；或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数＞20×109/L）、恶液质表现（如已知的筛选前 3 个月体重减轻超 过 10%）等
23. 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间哺乳