AK104/AK112 联合TT-00420 片治疗晚期肝细胞癌的安全性、有效性研究

1.年龄≥18 周岁且≤75 周岁。
2.ECOG 体力状态评分0 或1 分。
3.预计生存期超过3 个月。
4.经组织学/细胞学确诊，或符合中国《原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）》临床诊断标准的肝细胞癌。
5.巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期为C 期；或分期为B期且经研究者评估不适合根治性局部治疗（包括手术、TACE、射频消融等）。
6.Child-Pugh 肝功能评级≤7 分。
7.针对队列A、B：首次给药前未接受过针对肝细胞癌的全身抗肿瘤治疗。
针对安全导入期和队列C：首次给药前未接受过针对肝细胞癌的全身抗肿瘤治疗，或既往接受过针对肝细胞癌的免疫治疗和/或靶向血管生成的药物作为一线治疗后疾病进展。
8.根据实体瘤疗效评价标准1.1 版（RECIST v1.1），至少有1 个可测量病灶；经过局部治疗（例如，射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、经动脉栓塞等）后明确进展的病灶也可作为可测量病灶。
9.如果受试者存在HBV 或HCV 感染，则须满足下述标准：
1）HBV 感染受试者（HBsAg 或HBV-DNA 阳性）：首次治疗前HBV 感染受试者应该接受至少持续3 天以上的指南推荐抗病毒治疗，且复查HBV-DNA 有所下降，或首
次给药前28 天内HBV-DNA＜2000U/ml。研究期间须继续接受规范抗病毒治疗。
2) HCV 感染受试者（HCVAb 或HCV RNA 阳性）：根据研究者判断处于稳定状态，如正在接受抗病毒治疗，研究期间应愿意继续接受治疗。
10.具有充分的器官和骨髓功能，入组前7 天内实验室检查值符合下列要求(获得实验室检查的前7 天内未接受任何血液成分、细胞生长因子或白蛋白)，具体如下：
1) 血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥75×109/L；血红蛋白含量≥85 g/L。
2) 肝功能：血清总胆红素≤3×正常上限（upper limit of normal value, ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5×ULN；血清白蛋白≥28 g/L；碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）≤5×ULN。
3) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 且肌酐清除率≥50mL/min (Cockcroft-Gault 公式)；尿常规结果显示尿蛋白<2+；对基线时尿常规检测显示尿蛋白≥2+的患者，应进行24 小时尿液采集且24 小时尿蛋白定量<1g。
4) 凝血功能：国际标准化比率（INR）及活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
11.具有生育能力的女性受试者必须在首次治疗前3 天内的血清妊娠检查结果为阴性，且为非哺乳期。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选期开始采取高效的避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的180 天；性伴侣为育龄期女性的男性受试者，需在筛选期开始至研究药物末次给药后180 天内采取高效的避孕措施（高效的避孕措施包括屏障避孕、双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、宫内节育器等；而周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法）。

1.既往经组织学/细胞学确诊的含纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、胆管癌等成分。
2. 有肝性脑病病史。
3. 有肝移植病史或其他器官移植史。
4. 存在有临床意义的心包积液；有临床症状需要引流的胸腔积液或利尿剂治疗不能控制的中、重度腹水。
5. 同时感染HBV 和HCV（有HCV 感染病史但HCV RNA 阴性可认为未感染HCV）。
6. 存在中枢神经系统转移或脑膜转移。
7. 首次给药前6 个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件或存在重度（G3）食管胃底静脉曲张。
8. 肝脏肿瘤体积超过肝脏总体积的50%；门静脉主干癌栓或肿瘤对侧门静脉主干一级分支存在癌栓，或肠系膜上静脉癌栓；存在下腔静脉癌栓或累及心脏。
9. 首次用药前4 周内接受过针对肝癌的局部治疗（如手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射等）；首次给药前4 周内曾接受具有任何全身性抗肿瘤药物或其他临床试验药物治疗；首次给药前2 周内曾接受过抗肿瘤中成药/中草药（如槐耳颗粒等）。
10. 安全导入期和队列C：既往抗肿瘤治疗引起的不良事件未恢复至≤CTCAE 1 级，或研究者与申办方判断不影响研究药物用药安全的2 级AE（如脱发等）。
11. 存在具有临床意义的间质性肺疾病。
12. 存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史需要全身用激素治疗，以下除外：无症状或仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退、无症状且仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I 型糖尿病、无需进行全身治疗的白癜风、银屑病。
13. 影像学（CT 或MRI）显示肝外转移肿瘤侵犯大血管或与血管分界不清，经研究者评估出血风险较高。
14. 无法吞咽或者患有严重的胃肠道疾病或胃肠功能紊乱，可能会导致试验药物的吸收、代谢或排泄障碍（包括但不限于胃全切、短肠综合征等）。
15. 存在需要手术修复的主动脉瘤、外周动脉血栓等，或首次用药前6 个月内相关手术史。
16. 不可控制的高血压，经最佳医学治疗后收缩压＞150mmHg 或舒张压＞90mmHg；高血压危象或高血压脑病病史。
17. 症状性心力衰竭（纽约心脏病协会分级II-IV 级）或超声心动图左室射血分数（EF）值＜50%。症状性或控制不佳的心律失常，包括心室率大于100 次/分钟的房颤或房扑。QTc>450ms(男)，QTc>470ms(女)。既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。
18. 首次给药前6 个月内发生动、静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史。植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成，经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。
19. 已知或怀疑存在活动性肺结核(TB)。
20. 人免疫缺陷病毒（HIV）感染史（HIV 1/2 抗体阳性）。
21. 活动性梅毒感染者。
22. 处于活动期或临床控制不佳的严重感染。在首次给药前4 周内有重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗。首次给药前14 天内接受过全身抗感染治疗（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。
23. 在首次给药前3 年内诊断为其他恶性肿瘤，不包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌。
24. 首次治疗前4 周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。首次治疗之前7 天内接受过组织穿刺活检或其他小外科手术，以静脉输液为目的的静脉穿刺置管除外。
25. 首次给药前6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻），克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或长期慢性腹泻。
26. 在开始试验药物前服用强CYP3A 抑制剂和诱导剂（附录5），间隔期≤2 周或5 个半衰期（以较短者为准）；外用酮康唑除外。
27. 受试者患有严重出血倾向或凝血功能障碍，或需要INR 监测的抗凝治疗，如华法林或任何其他香豆素衍生物抗凝药物；允许使用低分子肝素。
28. 已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。
29. 已知对研究药物的任何成分过敏；对其他单克隆抗体或双特异性抗体有严重过敏反应史；已知对多种物质过敏或患有严重过敏性疾病者。
30. 随机前30 天内接种过活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。
31. 肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应、恶液质表现等，增加受试者接受研究治疗的相关风险，或干扰研究结果的解读，或根据研究者的判断参与本研究不符合受试者的最佳利益。