非酒精性脂肪性肝病患者多次皮下注射 B1344 注射液的安全性、耐受性和药代动力学试验

1.年龄在 18 至 75 岁之间（含边界）的中国患者
2.根据《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024 年版）》确诊为NAFLD，且筛选/基线期或筛选前 1 月内测定磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）≥10%
3.存在以下任意一项代谢危险因素： （1）体质指数（BMI）≥24.0 kg/m2 或腹型肥胖（男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm）；（2）空腹血糖≥6.1 mmol/L，或者糖负荷后 2 h 血糖≥7.8 mmol/L，或糖化血红蛋白（HbA1c）≥5.7%，或 2 型糖尿病史，或胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）≥2.5；（3）静息血压≥130/85 mmHg，或在接受降血压药物治疗；（4）空腹血清甘油三酯（TG）≥1.70 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）≤1.0 mmol/L（男性）和 1.3 mmol/L（女性），或正在接受降血脂药物治
疗。
4.基于参与者自我报告入组前 6 周体重保持稳定（体重变化绝对值≤5%）
5.参与者在签署知情同意书至末次用药后 3 个月内无生育计划且自愿采取有效避孕措施
6.自愿参加临床试验，能够签署知情同意书，且能够理解和遵守试验程序

1.肝脏活检、或根据临床表现、生化和影像学确诊或怀疑存在肝硬化（符合以下任意一项：①筛选/基线期或筛选前 1 月内 FIB-4 评分≥3.48 或基于FibroScan 的肝脏硬度值（LSM）≥15 kPa；②筛选前 24 个月内肝活检提示处于 NASH-F4 阶段；③筛选/基线期查体存在肝硬化或脾肿大的体征；④筛选/基线期或筛选前 1 月内腹部影像学检查可见肝结节或脾肿大的影像学表现）。
2. 有肿瘤或肝移植病史，或计划进行肝移植的患者
3. NAFLD 以外的肝脏疾病病史或临床怀疑 NAFLD 以外的肝脏疾病，包括但不限于继发性 NAFLD、乙型肝炎和丙型肝炎、自身免疫性肝炎、血色素沉着症、酒精性肝病、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化或威尔逊氏病。
4. 存在除 T2DM 以外的其它糖尿病病史（如 1 型糖尿病、继发性糖尿病等），或已使用或计划使用胰岛素、噻唑烷二酮类及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物类药物进行治疗者
5. 除T2DM、高血压、高脂血症外，伴有其他严重的、进展性或者未能控制的疾病，包括但不限于免疫系统、内分泌系统、血液系统、泌尿系统、肝胆系统、呼吸系统、神经系统、精神系统、心血管系统、消化系统，且经研究者判定参加本试验会增加参与者风险
6. 既往存在减肥手术史或计划在试验期间进行减肥，或运动、饮食习惯有重大变化者
7. 选前 2 个月内有骨外伤、骨折或骨相关手术史
8. 有长 QT 综合征或猝死家族史的参与者，或男性 QTcF＞450 ms、女性 QTcF＞470 ms
9. 对 B1344 或其辅料过敏，或有其他生物制剂过敏史、严重过敏史
10. 筛选前 12 个月内连续 2 周以上与继发性 NAFLD 相关的药物使用史，包括胺碘酮、甲氨蝶呤、全身糖皮质激素、5-氟尿嘧啶、伊立替康、四环素、他莫昔芬、剂量大于激素替代的雌激素、合成代谢类固醇、丙戊酸和其他已知肝毒性药物。
11. 入组前有不符合方案要求的伴随治疗史，或伴随治疗符合方案要求但不能维持稳定剂量直至试验结束者，或计划在首次给药后至试验结束前增加新的伴随治疗者
12. 既往曾有 FGF-21 类似物或 FGFR1 激动剂使用史
13. 筛选/基线期检查结果达到以下标准：（1）谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥5 倍正常上限（ULN），总胆红素＞ULN；（2）估算的肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/min/1.73m2；（3）血红蛋白＜120 g/L（男性）或＜110 g/L（女性）；（4）HbA1c≥9%；空腹血糖≥13.9 mmol/L；（5） 国际标准化比值（INR）＞1.3；
（6） 血小板计数＜110×10 9/L；（7）双能 X 线吸收法（DXA）T 值≤-2.5；（8）静息收缩压＜90 或≥160 mmHg，静息舒张压＜50 或≥100 mmHg；（9）静息心率＜60 或＞100 次/分钟；（10）TG≥5.65 mmol/L；（11）乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、丙型肝炎抗体（HCVAb）阳性、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性或血清梅毒螺旋体特异性抗体（TP-Ab）阳性
14. 既往有长期大量饮酒史，或筛选前 3 个月内每周饮酒量≥14 个世界卫生组织（WHO）酒精单位（1 个 WHO 酒精单位=10 g 纯酒精），或酒精筛查阳性，或首次给药前 48 小时至试验结束不能禁酒。
15. 筛选前 3 个月内饮用过量茶、咖啡或含咖啡因的饮料（每日 8 杯以上相应饮品，1 杯为 250 mL），或研究首次给药前 48 h 内，摄入任何含咖啡因的食物或饮料（如咖啡、浓茶、巧克力、可乐等）
16. 筛选前 3 个月内曾有献血史、失血≥200 mL、接受输血或使用血制品者或
计划在试验期间献血者
17. 晕针、晕血或经常发作的体位性低血压病史，或不能耐受静脉穿刺
18. 有药物滥用史，或尿液药物滥用筛查阳性
19. 近 3 个月内每天吸烟超过 5 支，或不能在试验期间完全戒烟
20. 处于妊娠期、哺乳期的女性，或计划在参加试验期间怀孕或哺乳
21. 任何会影响皮下注射的皮肤或腹壁异常，或有占 50%以上腹壁面积的纹身或疤痕
22. 近 3 个月内参与其他临床试验并接受试验干预者
23. 筛选前存在 MRI 检查禁忌或无法配合 MRI 检查者
24. 研究者认为不适合参加本试验的其他情况