HSK42360片在BRAF V600突变的儿童恶性脑肿瘤患者中的I期临床研究

1.年龄≥6 岁且＜18 岁，性别不限，自愿参加本临床试验；法定监护人必须签署ICF，表明其理解本研究的目的和所需程序并愿意让孩子参与研究；
2.LPS评分（≤16岁）或KPS评分（>16岁）＞60分；
3.预计生存时间超过3个月；
4.经组织学或细胞学确认的复发/难治恶性脑肿瘤患者，且经标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗不能耐受），或现阶段不适用标准治疗，或无条件接受标准治疗方案；Ia期和Ib期队列3允许既往接受过BRAF和/或MEK抑制剂治疗的受试者纳入本研究；
5.入组需提供基因检测文件证明受试者BRAF V600突变阳性；
6.同意提供血液样本；
7.病灶要求：必须有至少一个符合RANO标准（pHGG/其他恶性颅内肿瘤）/RANO-LGG标准（pLGG）的可测量的颅内病灶；
8.无症状或有症状需接受稳定或递减剂量类固醇治疗至少2周者。具体标准如下：非活动的无症状原发颅内肿瘤受试者；活动性、有轻微神经系统体征和症状当前未需接受类固醇治疗的受试者，且在首次治疗前2周内未出现癫痫发作；活动性、有神经系统体征和症状的受试者接受相当于成人每日总剂量≤5mg的地塞米松（或其他等效药物）治疗，且在首次治疗前至少2周内保持剂量稳定或逐渐减量；
9.实验室检查符合下列标准：
中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；血小板（PLT）≥100×109/L；血红蛋白（HB）≥90g/L（检测前7天内未输血、未使用生长因子等支持治疗）；
血清总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN），AST和/或ALT≤2.0×ULN；若有肝转移，或有明确的Gilbert综合症，AST和/或ALT≤3.0×ULN，总胆红素≤1.5×ULN；
血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN；
凝血功能：国际标准化比值（INR）和活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
尿液分析：尿液分析检测尿蛋白<2+。如果尿蛋白≥2+，则需要进行24小时尿蛋白定量，只有24小时尿蛋白<2g时才能入组。
10.有生育能力的女性（即初潮后）和男性必须同意在参加研究期间及末次给药后3个月内，使用适当有效的避孕方法；有生育能力的女性受试者首次给药前7天内的妊娠试验必须为阴性；男性受试者从开始治疗至停止治疗90天内禁止捐精。

1.NF1突变型丛状神经纤维瘤患者；
2. 过去2年内曾患有其他恶性肿瘤（不包括已经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌等恶性程度低的肿瘤）；
3. 经研究者判定不能控制的（包括但不限于需要反复引流的、存在临床症状的）的胸腔积液、心包积液、腹腔积液；
4. 首次给药前进行过抗肿瘤治疗：
给药前4周内或5个药物半衰期内（以时间短者为准）进行抗肿瘤药物（包括细胞毒治疗、靶向治疗、抗体治疗、免疫治疗等）；
给药前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；
给药前2周内接受过姑息性放疗；给药前4周内接受过根治性放疗、电场疗法、消融疗法等其他抗肿瘤治疗；
给药前2周内接受过抗肿瘤适应症的中药治疗；
5. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应，尚未缓解至CTCAE≤1级（脱发或研究者认为无安全风险的其他毒性除外）；
6. 任何影响吞服药物以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括但不限于活动性消化道溃疡、长期性胃食管反流（GERD）等；
7. 需要治疗的重度或无法控制的心脏疾病，包括以下任一情况（包括但不限于）：根据Fridericia公式校正的ECG QT间期延长，QTcF＞450msec，各种有显著临床意义的心律失常； 心脏舒张功能异常，超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）<50%；有心肌梗死、不稳定性心绞痛、NYHA III级或IV级心力衰竭病史者；
8. 首次用药前6个月内发生动/静脉血栓事件，经判断风险不可控，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；或已知存在的家族性和/或获得性血栓倾向，如存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷；
9. 任何不稳定或无法控制的系统性疾病（如严重的肝肾或代谢性疾病）、全身活动性感染者；
10. 首次给药前14天或5个半衰期内（以较长时间为准），使用过CYP3A4强效和中效抑制剂或诱导剂。首次给药前5个半衰期内，使用过 CYP3A4、CYP2C9和CYP2C8敏感底物、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、P-gp和BCRP底物（详见附录7）；
11. 认知功能障碍、精神疾病史、其他不受控制的伴发疾病、酒精依赖、激素依赖或药物滥用者；
12. 首次用药前3个月内接受过自体或前6个月内接受过同种异体器官或干细胞移植手术；在首次用药前4周内进行过大手术或严重外伤（不包括因收集样本进行的穿刺活检）；
13. 有免疫缺陷病史，包括：HIV抗体阳性，或其它获得性、先天性免疫缺陷疾病；
14. 存在严重视网膜异常、葡萄膜炎者；
15. 存在反映活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染的下述血清学状态：
乙肝表面抗原阳性或乙肝核心抗体阳性，且HBV DNA＞1正常值上限；
丙肝病毒抗体阳性，且HCV RNA＞正常值上限
16. 已知对试验用药品活性成份或任一辅料严重过敏；
17. 首次给药前4周内参加过药物临床试验，且已使用研究药物；
18. 筛选期妊娠试验阳性者；
19. 研究者认为不适合参加本研究。