一项在无可靶向基因组改变的晚期或转移性非鳞状NSCLC初治患者中评价Telisotuzumab Adizutecan静脉给药联合Budigalimab静脉给药治疗的不良事件、有效性和最佳剂量的研究

1.在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者或其法定授权代表必须自愿签署经独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书并注明日期。如果确认为当地要求，则研究受试者（非代理人）必须签署书面知情同意。
2.受试者不得被监禁，并且必须能够自愿提供知情同意（例如，采取法律保护措施[如接受监护/监管]的成人或无法表达其同意的成人和接受精神医疗护理的特定成人）。应由研究者酌情决定。
3.愿意且能够遵循本方案中要求的程序。
4.至少18岁（或当地法规规定的可接受年龄，以较大者为准）的成年受试者。
5.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
6.研究药物首次给药前的筛选期内，实验室检查值必须满足以下标准：
- 血液学：
-- 中性粒细胞绝对计数（ANC）：>=1,500/mm^3（C1D1给药前10天内未使用G-CSF）
-- 血小板：≥100,000/mm^3（C1D1给药前14天内未输注血小板）
-- 血红蛋白：=9.0 g/dL（C1D1给药前14天内未输注红细胞[RBC]）
- 肾脏：
-- 肌酐清除率：≥45 mL/min
- 肝脏：
-- 血清总胆红素：C1D1给药前7天内≤1.5×正常值上限（ULN）确诊Gilbert综合征的受试者的总胆红素可能=3×ULN
-- 血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）：C1D1给药前7天内≤3.0×ULN肝转移受试者的AST和ALT可能≤5×ULN
-- 白蛋白：≥3 g/dL
- 凝血功能：
-- 国际标准化比值（INR）：≤1.5×ULN
-- 凝血酶原时间（PT）：≤1.5×ULN
7.根据心率校正的QT间期（QTc）<470 msec（使用Fridericia校正），无3级心律失常且无其他具有临床意义的心脏异常。
8.如果感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的受试者的CD4计数≥100个细胞/L，则可入组本研究。如果CD4计数<200个细胞/L，则要求CD4/CD8比值>0.4。受试者必须接受有效的抗逆转录病毒治疗（ART）至少4周，HIV病毒载量低于200拷贝/mL，且受试者不得发生归因于ART的>1级症状性不良事件（AE）。
-- 应慎用包括强效细胞色素P450 3A（CYP3A）抑制剂的抗逆转录病毒治疗，并由治疗研究者酌情评估是否存在任何潜在的不良药物-药物相互作用风险。
9.受试者必须患有经组织学证实的局部晚期或转移性非鳞状（NSq）非小细胞肺癌（NSCLC）IIIB/C期NSCLC（不适合手术切除或根治性放化疗）或IV期NSCLC（根据第8版国际肺癌研究协会（IASLC）胸部肿瘤分期手册）。
10.根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第1.1版，受试者必须存在可测量病灶。如果已证实位于既往放疗区域的靶病灶出现进展，则视为可测量病灶。
11.受试者必须同意提供肿瘤组织。
a. 对于第1部分和第2部分中的1L受试者：
近期从转移性肿瘤病灶或既往未接受过放疗的不可切除原发性病灶中获得的样本或存档组织样本，最好在入组前3个月内获得，但不超过12个月。受试者在获得提交的肿瘤组织之日至入组期间不得接受任何干预性全身抗癌治疗。
-- 如果只提供了既往切除的肿瘤样本，则可提交该样本，但前提是样本最好在入组前3个月但不超过12个月内采集。受试者在获得提交的肿瘤组织之日至入组期间不得接受任何干预性全身抗癌治疗。
b. 对于第1部分的2L受试者：
近期从转移性肿瘤病灶或不可切除原发性病灶中获得的样本或存档组织样本，最好在入组前3个月内获得。
注（第1部分和第2部分）：
-- 如果在获得扫描结果后进行基线活检，活检病灶以外的另一病灶需为可测量病灶（根据RECIST 1.1确定），或活检病灶的最长直径应≥2cm。有关组织要求，请参见方案。
12.受试者必须符合以下标准：
仅第2部分：
受试者既往未接受过PD-（L）1或程序性死亡配体2（PD-L2）抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂、含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM 3）抑制剂或任何其他治疗癌症的免疫治疗药物（例如OX40、LAG-3或TIGIT）。
-- 受试者既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的全身治疗。受试者既往可接受过辅助/新辅助全身化疗和/或放疗，但前提是受试者在完成方案时或完成方案后6个月内未出现疾病进展，且在研究药物首次给药前≥6个月内已完成治疗。
13.仅第2部分：受试者符合当地处方指南中关于接受培美曲塞联合顺铂或卡铂治疗的要求。
14.受试者必须存在已记录的PD-L1状态（通过当地获批的检测方法（首选基于22C3或SP263的检测方法）。
15.受试者必须存在已记录的EGFR野生型（WT）（即，EGFR基因改变阴性）状态（通过当地检测确定）。
16.对于1L受试者（第1部分和第2部分）：受试者必须有不存在任何可靶向基因组改变状态的记录（通过当地检测确定）。
17.对于2L受试者（仅第1部分）：受试者必须有不存在或存在任何可靶向基因组改变状态的记录（通过当地检测确定）。
18.受试者的预期寿命至少为3个月，并且有充分的器官功能。
19.受试者在研究治疗首次给药前>7天完成了姑息性放疗。
20.对有生育能力的女性受试者进行妊娠试验：
-- 筛选访视时受试者的血清妊娠试验结果必须为阴性，且研究药物首次给药前的基线尿妊娠试验结果必须为阴性。
-- 如果受试者在筛选时的血清妊娠试验结果处于临界值，则必须确认不存在临床疑似妊娠情况或导致临界结果的其他病理学原因，且须在≥3天后进行血清妊娠试验，以证明持续无阳性结果（除非当地要求禁止）。
-- 研究药物首次给药前的尿妊娠试验结果处于临界值或不明确的受试者必须进行血清妊娠试验。在此情况下，如果血清妊娠试验结果为阳性，必须排除该受试者。
21.有生育能力的女性受试者必须从第1周期第1天开始直至研究药物末次给药后的规定时间（每种研究药物联合治疗的规定时长参见方案，并以时间较长者为准）内采取至少1种方案规定的避孕方法。无生育能力的女性受试者无需采取避孕措施。
22.有生育能力的女性不处于妊娠期或哺乳期，或在研究期间以及至少在研究药物末次给药后的规定时间（每种研究药物联合治疗的规定时长参见方案，并以时间较长者为准）内不考虑妊娠或捐献卵子。
23.与有生育能力的伴侣存在性生活的男性受试者必须同意从第1周期第1天开始直至至少在研究药物末次给药后的规定时间（每种研究药物联合治疗的规定时长参见方案，并以时间较长者为准）内采取方案规定的避孕措施。
24.男性受试者在研究期间以及至少在研究药物末次给药后的规定时间（每种研究药物联合治疗的规定时长参见方案，并以时间较长者为准）内不考虑生育或捐献精子。

1.在组织学上，受试者主要患有鳞状细胞NSCLC。混合肿瘤将按主要细胞类型分类，只有当标准治疗方案基于NSq组织学时，受试者才有资格入组；如果存在小细胞癌成分，则受试者无资格入组。
2. 对于第1部分和第2部分的1L受试者：携带EGFR或其他基因组异常（例如ALK、ROS1、KRAS G12C、BRAFV600E、NTRK1、2、3、RET1、HER-2、MET外显子14跳跃突变等）且当地已批准的靶向疗法可用于一线治疗的受试者。
3. 有资格接受根治性治疗的NSCLC受试者。
4. 既往接受过c-Met靶向抗体（例如Telisotuzumab Adizutecan、ABBV-399[telisotuzumab vedotin]）或含拓扑异构酶抑制剂方案治疗的受试者。允许既往接受过MET酪氨酸激酶抑制剂治疗。
5. 已知存在控制不佳的中枢神经系统（CNS）转移的受试者。
对于第1部分和第2部分中仅1L受试者：
-- 未经治疗的无症状性脑转移受试者（即没有神经系统症状，不需要皮质类固醇，且没有病灶>1.5 cm）可以参与，但需要定期对疾病部位进行脑部影像学检查。仅对于第1部分的2L受试者：
-- 存在CNS转移史的受试者有资格参与本研究，但前提是受试者在入组前无活动性CNS疾病，定义为在完成根治性治疗（手术切除、全脑放疗或立体定向放疗）后至少2周和既往影像学评估后至少4周，停用或接受稳定剂量（≤10 mg/天泼尼松当量）的皮质类固醇给药后，经影像学（磁共振成像[MRI]/计算机断层扫描[CT]）确认状态稳定或获得改善。
需要使用抗惊厥药的受试者无资格参与本研究。
-- 经根治性治疗的CNS疾病受试者，基线肿瘤评估时无疾病进展的影像学证据，则有资格参与本研究，且必须在研究治疗首次给药前6周内进行脑部影像学检查（MRI/CT）。
6. 存在需要接受全身性类固醇治疗的ILD或非感染性肺部炎症史，或筛选期胸部CT扫描证实存在任何活动性ILD或非感染性肺部炎症证据，包括特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物诱导的肺部炎症或特发性肺部炎症史。
7. 存在具有临床意义的并发性肺特异性疾病史，包括但不限于：
-- 研究者评估后发现存在基础肺部疾病（即研究入组前3个月内发生的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺疾病、胸腔积液、辅助供氧依赖等）。
-- 筛选时证实存在或疑似存在肺部受累的任何自身免疫性、结缔组织或炎性疾病（即类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等）和既往肺切除术史。
8. 受试者在研究治疗首次给药前6个月内接受过>30戈瑞（Gy）的肺部放疗。
9. 有史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）病史。
10. 对活性研究药物或其非活性辅料和PD-1/PD-L1靶向药物存在超敏反应，包括对任何含免疫球蛋白G（IgG）的药物有重大免疫反应史。
11. 过去2年内存在需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用疾病修饰药物、皮质类固醇或免疫抑制药物），但白癜风、I型糖尿病、甲状腺功能减退症和银屑病除外。
替代治疗（例如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不视为全身治疗的一种形式，允许使用。研究者认为受试者免疫力受损。
12. 既往接受过器官移植，包括同种异体组织或实体器官。
13. 有炎症性肠病史的受试者。
14. 其他活动性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
-- 成功治疗的恶性肿瘤，目前不需要持续治疗，并且在研究药物首次给药前2年内不存在已知的活动性疾病。恶性肿瘤的复发风险应较低（由研究者评估）。
-- 已经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣。
-- 已经过充分治疗的原位癌，无疾病证据。
15. 既往抗癌治疗导致的≥1级未好转不良事件（AE），但脱发和贫血除外。
16. 研究者认为会对受试者参与研究产生不良影响的具有临床意义的状况，包括但不限于以下状况：
-- ≥2级神经病变。
-- 尚未得到控制且需要抗菌治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染。
-- 有症状的充血性心力衰竭。
-- 不稳定型心绞痛或心律失常。
-- 具有临床意义的肝病，包括肝炎、当前酒精滥用或肝硬化。
17. 过去6个月内有具有临床意义（根据研究者的判断）的药物或酒精滥用史。
-- 允许合法使用大麻和/或四氢大麻酚（THC）。
18. 研究药物首次给药前≤28天接受过大手术且手术伤口未完全愈合。受试者的任何AE（≤1级）和/或任何大手术的并发症均必须完全痊愈。
19. 活动性/未好转的乙型肝炎病毒（HBV）感染。在研究中心入组的受试者将接受乙型肝炎表面抗原（HbsAg）检测，如果结果为阳性，则受试者无资格参与研究。如果HbsAg为阴性，则受试者必须进行乙型肝炎核心抗体（HbcAb）和乙型肝炎表面抗体（HbsAb）检测，如果HbsAb或HbcAb为阳性，则必须不可检出HBV脱氧核糖核酸（DNA）。
20. 活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染，定义为HCV核糖核酸（RNA）阳性（如果HCV抗体为阳性，则进行检测）。对于HCV感染治疗后受试者，如果已证实达到持续病毒学应答（SVR）（定义为停止治疗后12周内聚合酶链式反应显示不存在HCV RNA），则有资格参与研究。
21. 研究者认为会限制受试者遵守研究要求的能力、显著增加受试者风险或影响研究结果解读的任何其他严重或控制不佳的医学疾病、活动性感染、体格检查异常结果、实验室检查异常结果、精神状态改变或精神疾病。
22. 受试者在研究药物首次给药前28天内接种过任何活疫苗或减毒疫苗。
23. 受试者在研究药物首次给药前28天内或药物的5个半衰期（以较短者为准）内接受过抗肿瘤治疗，包括化疗、放疗、免疫治疗或生物治疗。
24. 受试者在研究治疗首次给药前14天内接受过放疗。受试者的所有放疗相关AE必须已恢复至≤1级，不需要皮质类固醇治疗，且未发生放射性肺炎。
25. 受试者在研究药物首次给药前28天或药物的5个半衰期（以较短者为准）内接受过任何试验用药物治疗，或目前入组另一项干预性临床研究，或之前入组过本研究。
26. 受试者在研究药物首次给药前7天内全身使用已知的强效细胞色素P450（CYP）3A抑制剂。
27. 受试者目前或既往在研究药物首次给药前14天内使用过皮质类固醇。该标准具有以下例外情况：
-- 鼻内、吸入、眼内、外用类固醇，或局部类固醇注射（例如关节内注射）；
-- 未超过10 mg/天口服泼尼松或其等效生理剂量的静脉注射（IV）或口服皮质类固醇治疗。
-- 预防性使用类固醇预防超敏反应（例如CT扫描前的预防性用药）。