IMM27M联合奥希替尼治疗非鳞非小细胞肺癌患者的安全性和有效性

1.患者能够理解本临床试验的程序和方法，经过充分的知情同意，自愿参加并签署知情同意书；
2.入组时年龄≥18 周岁且≤75 周岁，男女均可；
3.东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为 0或1；
4.预期生存期≥3个月；
5.组织学或细胞学证实的，不能行手术完全切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV 期）非鳞状 NSCLC（根据国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会第 9 版肺癌TNM分期）；
6.入组前经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR激活突变阳性，包括 18外显子点突变（G719X）、19 外显子缺失（19Del）、20外显子点突变（S768I、T790M）、21外显子点突变（L858R、L861Q）；受试者必须提供既往EGFR突变检测报告，否则在入组之前需要采集肿瘤组织样本或外周血样本用于EGFR状态的检测；
7.既往接受过EGFR-TKI 治疗且治疗失败，符合下述任一要求（队列扩展阶段第三队列不适用）：
1) 经第 1代或第 2代 EGFR-TKI（如：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、
阿法替尼、达可替尼等）治疗后进展，且有报告证实使用 1 代或 2 代
EGFR-TKI 进展后 T790M突变为阴性；允许受试者提供既往报告（必使用 EGFR-TKI 耐药后组织或全血进行基因检测）进行EGFR T790M 状态确认；若无既往报告，受试者必须在入组之前提供 EGFR-TKI耐药后组织样本或全血用于 EGFR T790M 状态的检测；EGFR T790M 突变既往报告和入组前研究中心的检测报告或中心试验室报告均需使用国家批准的检测方法进行；
2) 经第 3代 EGFR-TKI（如：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等）治疗后
进展。
8.既往含铂双药化疗失败（队列扩展阶段第二、三队列不适用）；
9.根据 RECIST v1.1，至少有一个可测量的非脑部病灶；
10.首次使用研究药物前 14 天内不允许输血、或使用集落刺激因子（包括但不限于粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、红细胞生成素、干细胞因子以及血小板生成素等，器官功能必须符合下列要求：
血液系统（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）
中性粒细胞绝对值（ANC） ≥1.5×109/L
血小板（PLT） ≥100×109/L
血红蛋白（Hb） ≥90g/L
肝功能
总胆红素（TBIL） ≤1.5×ULN；
对于肝转移或确诊/疑似 Gilbert 综合征的受试者，TBIL≤3×ULN；
丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤2.5×ULN；
肝转移患者：≤5.0×ULN
天门冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤2.5×ULN；
肝转移患者：≤5.0×ULN
肾功能
肌酐清除率（Ccr） 肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或≥50ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算，见附录5），仅当肌酐 > 1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率；
尿蛋白 < 2+ 或24 h尿蛋白定量< 1.0 g
凝血功能
凝血酶原时间（PT） ≤1.5×ULN
活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5×ULN
国际标准化比值（INR） ≤1.5×ULN
心脏功能
12导联心电图：QTcF间期 平均静息校正 QT 间期 (QTcF) 小于470 毫秒(公式见附录4)，通过 3 张心电图 (ECG) 获得，使用筛查中心心电图机器得出的 QTc 值。且不能出现入组以下情况：
？ 静息心电图的节律、传导或形态的任何有重要的临床意义的异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞和二度心脏传导阻滞。
？ 患者存在任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如电解质异常，包括：
？ 低钾血症≥ CTCAE 2级
？心力衰竭、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因的猝死或已知会延长 QT 间期并导致尖端扭转型室性心动过速的任何伴随药物。
* 首次服药前应记录明显电解质异常的纠正情况。
超声心动图：左室射血分数（LVEF） ≥50%
甲状腺功能
促甲状腺激素（TSH） 正常值范围内（如异常应同时观察FT3、FT4水平，如FT3、FT4水平正常，可以入组）
11.具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前7天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取高效的避孕方法（见附录6），且必须同意在研究药物末次给药后的120天内持续使用采用避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。或者，在筛选时必须满足以下标准之一，以证明没有生育能力：
？ 绝经后定义为年龄50 岁或以上，并且在停止所有外源激素治疗后闭经至少 12 个月
？ 年龄在 50 岁以下的女性 ，如果在停止外源激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，且 LH 和 FSH 水平处于该机构规定的绝经后范围内，则可视为绝经后
？ 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管 切除术（但不包括输卵管结扎）进行不可逆手术绝育的记录
12.如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第120天采取有效的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。
13.受试者需提供上述满足本研究要求的基因检测报告。如检测报告不符合要求或无法提供，则需要提供EGFR-TKI耐药后3年内存档的或新鲜获取的肿瘤组织样本或新获得的活检芯针（未进行辐照），至少 15张未染色的FFPE病理切片（优选新近获得的肿瘤组织样本）或10ml全血用于基因检测。
14.受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。

1.组织学或细胞学病理证实存在小细胞癌成分，或主要成分为鳞癌。
2. EGFR-TKI 耐药后组织样本或全血样本基因检测存在其它靶点异常（EGFR 20外显子插入突变、MET突变/扩增、HER2突变/过表达、KRAS突变、BRAF突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、NTRK融合）（队列扩展阶段第三队列不适用）。
3. 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期。
4. 既往接受过任何针对本疾病的全身系统性抗肿瘤治疗，新辅助、辅助化疗/免疫治疗除外（仅队列扩展阶段第三队列适用）。
5. 既往接受过CTLA-4 抗体治疗的受试者。
6. 首次给药前 1周内接受过 EGFR 抑制剂类药物治疗；首次给药前2周内进行了姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的IL-11）；首次给药前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药（队列扩展阶段第三队列不适用）。
7. 首次用药前6个月内>30 Gy的胸部放射治疗者，首次用药前4周内>30 Gy 的非胸部放射治疗者，以及首次用药前2周内接受≤30 Gy 的姑息性放射治疗者，且未能从这些干预措施的毒性和/或并发症恢复至 NCI-CTCAE ≤1 级（脱发和疲劳除外）的受试者。允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在首次用药前至少2周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗；
8. 筛选期影像学显示肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，且研究者判定进入研究会引起出血风险。肿瘤侵犯周围重要脏器及血管（如心脏及心包、气管、主动脉、上腔静脉等）或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险。存在有临床症状或需要引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液的受试者。
9. 有症状的中枢神经系统转移； 对于无症状脑转移或经过脑转移病灶治疗后症状稳定距首次用药≥4周的患者，且研究药物给药前2周停用皮质类固醇激素，则允许入组；未经治疗的、无症状的脑转移受试者(即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，脑转移灶的长径<1.5 cm，无明显脑转移灶周围水肿)可以入组。
10. 除参加研究的肿瘤类型外，受试者在入组前5年内患有其他恶性肿瘤。除外患有其他恶性肿瘤通过局部治疗已治愈的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。
11. 患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗。
12. 首次治疗前14天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（剂量相当于>10 mg强的松/天）或其他免疫抑制药物治疗的受试者；以下情况允许入组：
允许受试者使用吸入型糖皮质激素；
允许短期（≤7天）使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病；
13. 目前正在服用（或在接受首剂研究治疗前无法停用）已知为强效 CYP3A4 诱导剂的药物或草药补充剂（至少提前 3 周）的患者（附录 7）。所有患者必须尽量避免同时服用任何已知对 CYP3A4 具有诱导作用的药物、草药补充剂和/或食物。
14. 首次用药前存在重大疾病病史，具体为：
？ 首次给药前 12个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭（或血管疾病（如存在破裂风险的主动脉或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如控制不佳的心律失常，心肌缺血等）；
？ 首次给药前 12 个月内严重胃肠道疾病，如十二指肠溃疡、食管胃底静脉曲张、肠梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除等；既往肠穿孔、肠瘘疾病史，而经手术治疗后未痊愈者；目前存在难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂或之前进行过大肠切除术；
？ 首次给药前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI-CTCAE 5.0 规定的 3 级及以上的静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病；当前存在高血压且经口服降压药物治疗后收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg；
？ 首次给药前6个月内需要长期治疗的严重肺炎、重度慢性阻塞性肺病、肺栓塞、重度肺功能不全、有症状的支气管痉挛等病史， 或当前需要连续吸氧治疗，既往行一侧全肺切除手术史。既往有间质性肺病、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史，或任何有临床活动性间质性肺病的证据。
15. 有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前1个月内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、出血性胃溃疡、咯血、鼻腔出血（不包括鼻衄出血及回缩性涕血）。
16. 不受控制的代谢紊乱（血糖、电解质等）；或非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病；或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×109/L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%）等。
17. 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、菌血症、败血症、结核或重度肺炎；在首次给药前 2 周内接受过系统性抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。
18. 已知存在HIV 感染或活动性梅毒感染。已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性TB的受试者，需进行临床检查排除（如痰结核菌检查、胸片等）。HCV活动性感染需要排除，HCVAb阳性，HCV-RNA阴性(低于研究中心可检测值下限)时，可以筛选。患有活动性 HBV 感染的参与者符合以下条件可以入组：在研究治疗前接受至少 6 周的抗病毒治疗，HBV DNA 被抑制至<100 IU/mL，转氨酶水平低于 ULN。乙肝病毒感染已治愈或为慢性感染的参与者符合以下条件，即可参与：HBsAg 阴性，乙肝核心抗体（抗 HBc IgG 或总抗 HBc Ab）阳性。此外，患者应转诊至当地肝病专科医生，并按照当地指南进行治疗。或者HBsAg 阳性，但转氨酶水平低于正常值上限 (ULN) 且 HBV DNA 水平低于 <100 IU/mL 或低于当地可用检测试剂的可检测限度，持续 > 6 个月 （即处于非活动性携带者状态）。此外，患者必须在研究治疗前2-4周接受抗病毒预防治疗。
19. 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE 5.0版1级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发和2级先前铂类治疗相关神经病变除外。既往免疫治疗后出现过3级及以上免疫相关不良反应（免疫相关肺炎为2级及以上）不能入组。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），研究者评估后可能会被纳入研究。（队列扩展阶段第三队列不适用）
20. 已知器官移植史和造血干细胞移植史。
21. 在首次给药前30天内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的30天内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前3天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术、静脉输液港置入术）。
22. 在首次给药前的30天内接种了减毒活疫苗，或计划在研究期间接种减毒活疫苗，且最后一剂研究药物治疗后90天内不能接种减毒流感活疫苗。
23. 已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。
24. 已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。
25. 妊娠期或哺乳期女性。
26. 既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益。