PH-501 片在肺动脉高压患者中随机、双盲、安慰剂对照、多次给药的安全性、耐受性、 药代动力学及有效性的 Ib/II 期临床研究

1.年龄≥18周岁，男女不限；
2.筛选期女性体重≥45kg，男性体重≥50kg，体重指数为19.0～26.0 kg/m2（含边界值，计算公式=体重/身高 2）；
3.自愿参加并签署知情同意书；
4.根据《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）》[1]，属于PH临床分类中第1大类，动脉性肺动脉高压（PAH）中的以下类型之一：a）特发性肺动脉高压（IPAH）；b）遗传性肺动脉高压（HPAH）；c）药物和毒物相关肺动脉高压（DPAH）；d）下列其中任何一项相关的肺动脉高压：i. 结缔组织病，且炎症控制良好、病情稳定；ii. 伴有单纯体循环-肺循环分流的先天性心脏病，且手术修复后至少一年；
5.筛选期右心导管检查（RHC）的结果应符合下列标准：a.静息时平均肺动脉压（mPAP）＞20mmHg（根据《中国肺动脉高压诊治临床路径(2023)》[2]及《2022ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南》[3]）；b.静息时肺血管阻力（PVR）＞2Wood单位；c.静息时肺小动脉楔压（PAWP）≤15mmHg；如患者在筛选前6周内接受过RHC且保持目前治疗方案不变（需在参与本临床试验的研究中心进行的检查，对于IPAH、HPAH、DPAH患者需同时有行急性肺血管扩张试验的结果），且其结果经研究者判断符合上述标准，则可将其作为基线数据，筛选时可不再进行该项检查；
6.世界卫生组织（WHO）心功能分级为II、III级；
7.如果正在接受PAH基础治疗，包括但不限于抗凝、利尿剂、地高辛和氧疗，必须在随机前4周内使用稳定剂量且无变化（除利尿剂）；
8.随机前12周内接受稳定剂量且无变化的靶向药物治疗（包括内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂、前列环素类似物、前列环素受体激动剂，用于急性肺血管扩张试验者除外）。

1.属于PH临床分类中第2~5类的PH患者，以及入选标准未覆盖的第1类中其它类型的PAH患者；
2. 既往急性肺血管扩张试验阳性且长期服用钙拮抗剂被证明是钙拮抗剂敏感者或筛选期（或筛选前6周内）急性肺血管扩张试验阳性者（急性肺血管扩张试验阳性标准：mPAP下降幅度≥10 mmHg，且mPAP下降到≤40 mmHg，同时心输出量增加或不变）；
3. 筛选期6分钟步行距离（6MWD）＜150m或>450m；
4. 急性或慢性器质性疾病（呼吸困难除外），或因残疾、受伤或必须在床旁使用治疗仪器等情况，导致患者不能完成研究中所要求的必须检测项目（如6MWD检测等）；
5. 肺功能检查结果符合以下任意一项：a）第一秒用力呼气容积（FEV1）＜预测值的50%（吸入支气管扩张剂前）；b）用力肺活量（FVC）＜预测值的60%；
6. 筛选期动脉血气分析检查结果异常，满足以下任意1条者：1）在氧疗的情况下血氧饱和度（SaO2）＜88%；2）在氧疗的情况下动脉血氧分压（PaO2）＜55mmHg；3）动脉二氧化碳分压（PaCO2）＞45mmHg；
7. 凝血功能障碍（活化部分凝血活酶时间和国际标准化比值均＞1.5倍正常值上限（ULN））或潜在出血风险患者；
8. 肝功能检查异常，达到如下标准：血清总胆红素＞3倍ULN、丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞2.5倍ULN或天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞2.5倍ULN；
9. 肾功能检查异常，达到如下标准：血清肌酐＞2倍ULN；
10. 10.存在以下心血管系统相关疾病之一者，包括：1）筛选期经药物治疗仍未控制的高血压（未控制定义为：收缩压（SBP）＞180mmHg和/或舒张压（DBP）＞110mmHg）；2）左心室射血分数（LVEF）＜40%的左心功能衰竭； 3）可疑或已证实的严重冠状动脉粥样硬化性心脏病（筛选前3个月内有急性心肌梗死或不稳定型心绞痛或冠状动脉血运重建病史者）；4）有临床意义的先天性或获得性心脏瓣膜病或心肌病（肺动脉高压所致的三尖瓣功能不全除外）；
11. 筛选期SBP＜100mmHg；
12. 筛选期有临床意义的心电图病理性改变：如二度Ⅱ型或三度房室传导阻滞、左束支传导阻滞、QT间期（QTcF）延长（定义为：男性QTcF＞450ms，女性QTcF＞470ms）；
13. 在筛选期前3个月内和/或计划在研究期间开始以运动为基础的心肺康复项目；
14. 筛选前3个月内有酗酒史或药物滥用史，对试验用药品的有效成分或辅料有过敏症状或有过敏史；
15. 传染病筛查满足以下任意一条者：a）活动性乙型肝炎病毒感染者（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性或乙型肝炎核心抗体[HBcAb]阳性的患者，且乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸[HBV-DNA]高于正常值上限）；b）丙型肝炎病毒感染者（定义为丙型肝炎病毒[HCV]抗体阳性，且丙型肝炎病毒-核糖核酸[HCV-RNA]高于正常值上限）；c）人类免疫缺陷病毒感染者（定义为人免疫缺陷病毒[HIV]抗体阳性）；d）梅毒感染者（定义为梅毒螺旋体抗体阳性者）；
16. 除研究疾病外，患有消化系统、泌尿系统、生殖系统、神经系统、内分泌系统、免疫系统等其他疾病或有临床意义的检查异常情况，且经研究者判定可能对患者参与本临床试验造成影响；
17. 筛选前2年内有恶性肿瘤病史者，已治愈的基底细胞或皮肤鳞状细胞癌除外；
18. 妊娠或哺乳期女性，或妊娠检查阳性者，患者（包括伴侣）不同意自筛选至最后一次试验用药品给药后6个月内自愿采取有效避孕措施（具体避孕措施见附录 6）；
19. 筛选前3个月内参加过其他临床试验（参加的定义：接受了试验用药品或器械设备）；
20. 给药前7天内使用过细胞色素（CYP）3A4和CYP1A2抑制剂或诱导剂；
21. 给药前4周内使用过5-羟色胺2A（5-HT2A）受体或α1-肾上腺素受体的激动剂或拮抗剂；
22. 研究者认为不宜参加试验的其它原因。