TYK-00540片在既往新型内分泌治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌的Ib/II期研究

1.经病理学确诊的转移性去势抵抗性前列腺腺癌（首次病理检查未提示神经内分泌、小细胞特征），后续CRPC阶段若行病理检查要求伴随的其他病理类型不超过10%；仅有盆腔淋巴结转移或局部复发转移（如膀胱、直肠等）者不可纳入
2.筛选时睾酮处于去势水平（≤50ng/dL或1.70nmol/L），如果患者既往没有接受双侧睾丸切除术，则必须正在接受并自愿在整个研究治疗期间继续接受LHRH激动剂/拮抗剂进行雄激素剥夺治疗
3.筛选时，疾病发生进展，即受试者发生以下3项中的1项或1项以上；①PSA进展，定义未PSA＞1ng/ml且至少有两次间隔≥1周的PSA水平升高；②根据RECIST 1.1定义的疾病进展；③根据PCWG3标准定义的骨疾病进展，即在骨扫描发现≥2个以上新发病灶
4.既往抗肿瘤治疗需满足：既往仅接受过一种已获批上市的新型内分泌治疗失败，如醋酸阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺或瑞维鲁胺等，且未接受过恩扎卢胺治疗
5.ECOG评分≤1，并且在研究入组前两周无恶化，预计生存期≥3个月
6.具有良好的器官功能，包括：肝功能：总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN（有文件证明的Gilbert综合征除外），谷丙转氨酶（ALT）≤ 2.5×ULN，且谷草转氨酶（AST）≤ 2.5×ULN（对于肝转移患者，ALT/AST≤5×ULN），白蛋白≥3.0g/L;肾功能：血肌酐（Cr）≤ 1.5×ULN，或肌酐清除率≥50 mL/min（根据Cockcroft and Gault公式计算）;血常规：PLT ≥ 100×109/L，ANC ≥ 1.5×109/L，WBC≥ 3.5×109/L且Hb ≥ 90g/L;国际标准化比率（INR）≤1.5，且活化部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN（未给予抗凝治疗的情况下）
7.患者同意保持禁欲（节制异性性交）或采取避孕措施，并同意不进行精子捐献，具体描述如下：如果女性伴侣有生育能力或已怀孕，男性受试者必须在治疗期间至末次研究治疗后至少90天保持禁欲或使用避孕套并采取另一种有效的避孕方法，以避免胚胎暴露。禁欲的可靠性应结合临床试验的持续时间、患者的首选和常规生活方式进行评价。定期禁欲（例如日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后法）和体外射精法都不是合理的避孕方法
8.理解并自愿签署书面ICF，有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验过程

1.a．既往接受过选择性CDK2、CDK4抑制剂，CDK4/6抑制剂（例如，哌柏西利/Palbociclib、瑞博西林/Ribociclib、玻玛西林/Abemaciclib、Trilaciclib/G1T38、SHR6390、吡罗西尼）治疗者;b．既往接受过恩扎卢胺或两种及以上针对前列腺癌的新型内分泌治疗；c．首次给药前12周内接受过锶-89、钐或镭-223进行同位素治疗；d．首次用药前4周内接受过前列腺癌系统性治疗（抗雄激素治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、或其他干预性临床试验药物治疗，去势治疗药物除外）；e．首次用药前1周内接受过具有抗肿瘤治疗作用的中药制剂，或首次用药前6周内接受过亚硝基脲类或丝裂霉素治疗；f．首次给药前2周内接受过输血、输白蛋白 或使用过造血生长因子；g．首次给药前28天内接受过大手术（在中国，外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术），或者筛选时手术效应尚未恢复或计划入组治疗期间进行手术;h． 既往接受过干细胞移植、骨髓移植或肝移植等异体移植；i．首次给药前2周内接受过姑息性放疗；j．首次给药距离放射性粒子植入未超过5个半衰期；k．首次给药前7天内接受过或研究期间需要继续接受质子泵抑制剂（PPI）的治疗
2. 除前列腺癌外同时合并其他恶性肿瘤（除外可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌等；除外其他恶性肿瘤经根治性治疗已治愈≥5年者）
3. 既往有证据表明存在同源重组基因突变（如BRCA1、BRCA2等）
4. 已知对TYK-00540片的任何辅料过敏，或对恩扎卢胺及其辅料过敏
5. 无法评估骨骼和软组织病灶进展的患者，即同时符合以下两项标准：a.骨扫描显示为超级骨显像；b.根据RECIST1.1标准，没有可评估的软组织病灶（可测量或不可测量）
6. 患者存在任何不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的其他任何疾病或医学状态，任何严重或未控制的系统性疾病，包括未控制的高血压（收缩压≥150 mmHg或舒张压≥95 mmHg），未控制的糖尿病，活动性出血，眼部病变，其他严重的精神、神经等系统疾病
7. 筛选时有临床上明显的消化道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如吞咽困难、难以控制的恶心呕吐、活动性胃溃疡、溃疡性结肠炎、克隆氏病、慢性腹泻、肠梗阻等）
8. 有肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤，知情前6个月内发生的预计近期很可能发生重要部位病理性骨折或脊髓压迫等
9. 有癌性脑膜炎，或未经治疗的中枢神经系统转移。既往接受过系统性、根治性脑转移治疗（放疗或手术），如影像学证实稳定已维持至少1个月，且已停止全身性激素治疗（剂量大于10mg/天泼尼松或其他等效剂量激素）大于2周、无临床症状者可纳入
10. 有临床症状的的第三间隙积液（如胸腔积液、腹水、心包积液），需要穿刺引流，或在首次用药前2周内接受过穿刺引流者
11. 筛选时既往治疗毒性尚未恢复，根据CTCAE v5.0判断，仍有≥2级的AE（脱发、乏力、GGT增高、ALP增高等特殊毒性除外）
12. 有严重的心血管疾病，包括但不限于： a．静息状态下，12导联心电图检查得出QTcF≥470ms； b．有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等； c．首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心律衰竭（美国纽约心脏病协会（NYHA））心功能分级≥2级，主动脉夹层或其他3级心血管事件；d．左室射血分数（LVEF）<50%
13. 首次给药前6个月内有血栓栓塞或脑血管事件史，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓形成或肺栓塞等
14. 筛选期存在需要激素治疗的放射性肺炎，间质性肺病或间质性肺炎(ILD)，或药物诱导的ILD，或存在任何活动性ILD的证据（如基线时有急性发作或进行性的肺炎/肺纤维化），或研究者认为不适合入组的肺部症状或判断可能出现间质性肺病而不适合入组的高风险因素
15. 首次给药前4周内存在严重感染，包括但不限于需住院治疗的菌血症、重症肺炎等；首次给药前2周内存在需使用系统抗生素治疗的CTCAE≥2级的活动性感染（经研究者判断无需治疗的局部慢性感染或预防性使用抗生素除外）
16. 首次给药前6月内存在活动性肺结核感染病史者
17. 活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染者。活动性HBV，HCV和HIV感染定义为：HBsAg阳性且HBV DNA ≥500cps/ml/HBV DNA ≥1000u/ml； 抗-HCV抗体且HCV RNA阳性；HIV抗体阳性
18. 已知酒精或药物滥用史或依赖；精神障碍；或研究者认为存在其他严重的系统性疾病史或其他原因而不适合参加本研究（如不符合受试者最获益的治疗、受试者依从性等）