HE009片治疗中重度活动性系统性红斑狼疮患者的疗效和安全性的II期临床研究

1.男性或女性，年龄18-70周岁；
2.诊断为SLE且满足2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）制定的SLE分类标准；
3.从参与者满足SLE诊断至筛选期访视的病程≥6个月；
4.筛选期mSLEDAI-2K评分≥6分（即不包含“白细胞减少”的SLEDAI-2K评分），其中肌肉骨骼或粘膜皮肤表现（即肌炎、关节炎、皮疹、脱发、粘膜溃疡）至少2分；
5.PGA评分≥1.0分；
6.自身抗体血清学检测阳性，定义为筛选期ANA滴度≥1:80或抗dsDNA抗体检测阳性；
7.首次给药前正在接受稳定的标准药物治疗，包括首次给药前2周内剂量稳定的口服皮质类固醇（OCS）（单药治疗或联合）；首次给药前抗疟药至少给药12周且稳定剂量给药至少4周、首次给药前免疫抑制剂至少给药12周且稳定剂量给药至少4周。如果在筛选前终止抗疟药或免疫抑制剂治疗，则末次给药必须在筛选前至少4周。标准治疗的剂量要求如下：
（a）口服皮质类固醇每日最大剂量：泼尼松或等效药物≤30 mg/天或等效剂量其他OCS；
（b）抗疟药：羟氯喹（口服）≤400mg/天，氯喹（口服）≤500 mg/天，奎纳克林≤100 mg /天；
（c）免疫抑制剂：允许使用的药物（不超过1种）和每日最大剂量：
- 硫唑嘌呤（口服）≤200 mg/天；
- 吗替麦考酚酯（口服）≤2 g/天或霉酚酸（口服）≤1.44 g/天；
- 甲氨蝶呤（口服、皮下（SC）或肌肉注射（IM））≤25 mg/周；
- 咪唑立宾（口服）≤150 mg/天；
- 来氟米特（口服）≤20 mg/天；
- 他克莫司（口服）≤5 mg/天；
- 环孢素（口服）≤4mg/kg/天。
8.参与者及其性伴侣愿意自签署知情同意书前2周至试验用药物最后一次给药后6个月内无生育计划且自愿采取有效的避孕措施，男性参与者无捐精计划，女性参与者无捐卵计划，并保证自签署知情同意书前2周至试验用药物最后一次给药后1个月内的性生活中采用一种或一种以上非药物性避孕措施，详见附录 C；
9.理解试验内容，自愿入组并签署知情同意书，能遵循试验治疗方案和访视计划。

1.筛选前8周内或随机入组时有活动性重度狼疮性肾炎，定义为尿蛋白>3g/24小时；
2. 随机化前8周内有由SLE导致或非SLE导致的有临床意义的中枢神经系统疾病者（包括癫痫、精神病、器质性脑病综合症、脑血管意外、脑炎、中枢神经系统血管炎）；
3. 筛选访视前≤6个月发生过重大心血管事件（例如，急性心肌梗死、不稳定型心绞痛或外周血管病症状、因充血性心脏衰竭住院、未得到控制或纽约心脏协会3或4级的充血性心脏衰竭、心脏手术、缺血性或出血性卒中或短暂性脑缺血发作）；
4. 筛选期及首次给药前，静息坐位收缩压（SBP）<90 mmHg和/或舒张压（DBP）<55 mmHg。伴有经降压治疗仍未受控制的高血压（收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg）、严重睡眠呼吸暂停等疾病的参与者，且经研究者判断会干扰临床试验结果或影响参与者安全；
5. 已知随机分组前30天内存在活动性感染，或需要住院或肠外抗菌药物治疗的任何重大感染发作，或随机分组前2周内需要接受口服抗菌药物治疗；
6. 有通过病史和检查、胸部X线检查或γ－干扰素释放试验（IGRAs）（QFT-G或T-SPOT.TB）检查证实的活动性结核感染史或未经治疗的潜伏性结核（入组前已接受至少4周的标准预防性治疗的潜伏性结核患者除外）；
7. 筛选期间通过光学相干断层扫描OCT检测到黄斑水肿或活动性葡萄膜炎的存在；
8. 入组前4周有重度和/或播散性病毒感染史，包括但不限于播散性疱疹、疱疹性脑炎或眼部疱疹。
9. 筛选期及首次给药前的12-导联ECG提示，心率<55 bpm，经Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）≥450 ms（男性），QTcF≥470 ms（女性）；
10. 既往或当前患有Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、症状性心动过缓、房扑或房颤、室性心律失常或与心脏疾病相关的晕厥，或判断有临床意义且需要干预或治疗的其他心律异常；
11. 患有其他自身免疫性或炎症性疾病，研究者认为该疾病可能混淆SLE疾病活动度指标，例如银屑病、银屑病关节炎、莱姆病或多发性硬化；
12. 未经控制的抗磷脂综合征患者（APS）。以下情况不必排除：a. 只要过去 12 个月内无血栓形成或不良妊娠史，则不必排除筛选时抗磷脂抗体为阳性结果的参与者；b. 只要参与者持续接受适当的抗凝治疗（华法林、低分子量肝素或较新的抗凝剂），则不必排除筛选前超过 12 个月有血栓形成事件的参与者；c. 只要参与者维持低剂量阿司匹林或换算当量治疗，则不必排除筛选前超过 12 个月有 APS 相关的妊娠并发症而导致病理妊娠的不良结局的参与者（病理妊娠的不良结局包括：①在孕 10 周及以后发生 1 次或 1 次以上不能解释的胎死宫内，超声或外观检查未发现形态学结构异常；或②在孕 34 周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全所致 1 次或 1 次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产；或③在孕 10 周以前发生连续 3 次或 3 次以上不能解释的自发性流产；以上结局必须排除遗传（无夫妻及胚胎染色体异常证据）、解剖结构和内分泌等因素异常）；
13. 现患活动性肝炎或曾有过肝脏严重病变或病史。乙型肝炎：排除乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）为阳性的患者。HBsAg为阴性但乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）为阳性的患者，如果乙型肝炎病毒（HBV）-DNA阴性，可以参加本研究。丙型肝炎：排除丙型肝炎抗体为阳性的患者；排除梅毒感染者；
14. 参与者患有任何确定的先天性或获得性免疫缺陷（例如常见的各种免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒［HIV］感染、器官移植）；
15. 基于病史、筛选时或筛选前3个月内进行的肺功能和胸部电子计算机断层扫描（CT）检查结果，发现有严重呼吸系统疾病病史或肺纤维化病史；或出现具有医学意义的肺功能检查异常：1秒用力呼气容积（FEV1）或用力肺活量（FVC）<70%的预计值，或FEV1/FVC <0.7；
16. 1型糖尿病或控制不佳的2型糖尿病（空腹血糖>10mmol/L），或并发器官受累的糖尿病，例如糖尿病肾病或视网膜病变；
17. 筛选时肝、肾功能和血常规显著异常者，要求检查前2周内无相关的支持性治疗，包括：丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）超过正常值上限2倍；总胆红素（TBIL）大于正常值上限1.5倍；肾小球滤过率（GFR）<60 mL/min/1.73 m2；血红蛋白<70g/L；白细胞计数<2.5×109/L，血小板计数（PLT）<75×109/L；淋巴细胞计数<0.8×109/L；其他实验室检查结果异常，经研究者判断可能影响参与者完成试验或干扰试验结果；
18. 过去5年内有恶性肿瘤病史，经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）或宫颈原位癌等除外；
19. 既往有淋巴增殖性疾病、淋巴瘤、白血病、骨髓增殖性疾病或多发性骨髓瘤病史；
20. 在筛选前8周内接受过重大的外科手术或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。
21. 参与者在筛选前30天内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或参与者计划在研究期间或研究药物末次给药后1个月内接种任何活疫苗或减毒活疫苗；
22. 随机化前8周内参加过任何临床试验或在参加临床试验的研究药物5倍半衰期内（取时间较长者）；
23. 接受过以下任一治疗：a. 筛选前4周内接受过关节内或肌内皮质类固醇治疗； b. 筛选前8周内接受过静脉注射皮质类固醇；c. 筛选前12周内接受过静脉注射环磷酰胺或其他烷化剂；d. 筛选前24周内接受过导致B细胞完全耗竭的利妥昔单抗或等效治疗，除非可证明B细胞恢复至接受利妥昔单抗或等效治疗前水平或正常范围；e. 在筛选前12周或药物的5个半衰期内（取时间较长者）接受过肿瘤坏死因子抑制剂、白细胞介素受体阻滞剂或其他小分子或生物制剂（包括贝利尤单抗、泰它西普）；f. 筛选前6周内进行过输血、浓缩红细胞、血小板输注或静脉注射免疫球蛋白（IVIG），或血浆分离或血浆置换治疗；g. 筛选前使用过S1P调节剂治疗；
24. 在入组前14天或药物的5个半衰期（取时间较长者）内使用以下药物治疗：β受体阻滞剂、地尔硫卓、维拉帕米、地高辛、洋地黄或任何其他抗心律失常或降低心率的系统治疗；致QT间期延长药物具有已知的尖端扭转型室性心动过速的风险，无论是否有指征；
25. 首次给药前14天或5个药物半衰期内（取时间较长者）使用过CYP3A强抑制剂或强诱导剂；
26. 已知对S1P1调节剂或任何HE009片辅料过敏；
27. 研究者认为不适合入组的其他情况。