评价Tozorakimab在中至高剂量吸入性糖皮质激素治疗后控制不佳的成人哮喘受试者中有效性和安全性的IIb期研究

1.根据GINA指南（GINA 2024），V1前至少12个月具有医生诊断的哮喘记录，并有以下任何一项证明：
-V1前5年内或V1时Post-BD可逆性FEV1≥12%且≥200 mL
2.接受中剂量或高剂量ICS（根据GINA 2024报告）联合LABA治疗（GINA第4级或第5级治疗）；ICS剂量必须在V1前稳定至少30天。
-ICS可以包含在ICS-LABA或ICS-LABA-LAMA固定剂量复方制剂中。
-允许在V1前接受≥3个月稳定剂量的其他哮喘控制治疗（例如LAMA、OCS），并计划在整个研究期间继续接受该稳定剂量控制治疗。
-在受试者维持同类治疗等效剂量的前提下，允许变更或转换不同器械之间的单个成分。
3.筛选和随机化时，ACQ-6评分≥1.5证明哮喘未控制。
4.筛选和随机化时，支气管舒张剂使用前40% ≤ FEV1 预测正常值 ≤ 90%。
5.在进行任何研究特定程序之前，提供签名并注明日期的书面知情同意书。
6.可选：在采集支持基因组计划的可选遗传学研究样本之前，提供签名并注明日期的书面可选遗传学研究信息知情同意书。
7.在V1签署知情同意书时，年龄须为18至75岁（含）的成人
8.在筛选前12个月内有急性发作史记录并且生物标志物符合要求”
重度急性发作定义为哮喘恶化症状的发作，导致以下至少一种情况：使用OCS连续3天、因哮喘导致住院（≥24小时）或因哮喘导致急诊室或同等急救医疗机构就诊且需要使用全身性CS
9.在筛选期间，需要证明受试者对哮喘每日日志填写和背景药物治疗的依从性≥70%，定义为在随机化前最后14天中有任何10个晨间和任何10个夜间完成哮喘每日日志填写，并对随机化前最后14天中至少10天定期使用计划哮喘药物回答“是”
10.在筛选访视时，WOCBP的血清妊娠试验结果必须为阴性，随机化前的尿妊娠试验结果也必须为阴性。
11.11 男性和女性采取的避孕措施应符合当地关于临床研究受试者可采取避孕措施的规定。
(a) 男性受试者
- 与有生育能力的女性伴侣有性生活且未绝育 的男性受试者必须同意从入选至整个研究期间和研究干预给药末次后14周期间进行性生活时使用男用避孕套。在可购买到杀精剂的国家，强烈建议使用。
- 强烈建议男性受试者的女性伴侣在此期间采用一种高效避孕措施。
- 未绝育的男性受试者在同一时间段也应避免生育或捐精。
(b) 女性受试者
- 有生育能力的女性（W-CBP）：能够怀孕的女性视为有生育能力。虽然处于月经初潮后至绝经后之间的女性通常有生育能力，但青少年可能会在月经初潮前排卵，月经不规则的女性也可能具有生育能力。无生育能力的女性（WN-CBP）：无生育能力的女性定义为永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）或绝经后的女性。如果在计划的随机化日期前已闭经12个月且无其他医学原因，则视为绝经后女性。绝经后范围内较高的促卵泡激素（FSH）水平可用于确认未使用激素避孕药或激素替代疗法的女性的绝经后状态。通过连续2次绝经后范围内高FSH值确认绝经后状态（至少间隔4周）。
--- 避孕措施：
- 在随机化前，女性受试者应至少稳定使用选定的避孕措施1个月。
- 有生育能力的女性受试者必须使用一种高效避孕措施。高效避孕措施定义为坚持并正确使用时年失败率<1%的方法。如果有生育能力的女性与未绝育的男性伴侣有性生活，必须同意在整个研究期间和研究干预末次给药后至少14周内使用一种下述高效避孕措施。此后是否停止避孕应与责任医生讨论。
--- 高效避孕措施包括：
非激素避孕法
- 完全禁欲，但必须为受试者的日常生活方式（定义为在与研究治疗相关的整个风险期间不进行异性性交）。
- 伴侣切除输精管（确认精液中无精子）
- 双侧输卵管阻塞（警告：失败率>1%）
- 宫内节育器（含铜）
与抑制排卵相关的激素避孕药。
- 左炔诺孕酮宫内节育系统
- 甲羟孕酮注射液
- 复方口服或透皮避孕药（炔雌醇联合孕激素）
- 阴道内避孕装置（例如炔雌醇和依托孕烯）
不可接受的避孕措施包括：周期性禁欲（日历日法、症状体温法、排卵后法）、体外射精（性交中断法）、仅使用杀精剂和哺乳期闭经法。女用避孕套和男用避孕套不得同时使用。

1.受试者在访视1时BMI>40 kg/m2
2. 无法证明能够进行可接受的吸入器使用和肺功能检查技术的受试者。
3. 在V1前8周内进行过大手术，或计划在筛选、干预期或随访期间进行重大住院手术、重大操作或住院。
4. 筛选期间，任何其他具有临床意义的生命体征、体格检查或实验室检查（包括血液学、凝血、血清生化、尿分析或ECG）异常结果，研究者或医学监查员判定异常结果可能损害研究受试者的安全性或干扰研究干预评价。异常结果包括但不限于：
(a) ALT或AST>2×ULN
(b) TBL>1.5×ULN（除非因吉尔伯特病导致）
5. 研究者判定为不稳定的任何疾病，包括但不限于心血管、胃肠道、肝脏、肾脏、神经系统、肌肉骨骼、感染、内分泌系统、代谢、血液系统、精神或重大身体损伤。
6. 患有不稳定的心血管疾病，包括但不限于缺血性心脏病、心律失常、心肌病、心力衰竭（NYHA IV级）、研究者判定的未控制的高血压或研究者判断的任何其他相关心血管疾病；或在筛选/导入期检测到的任何ECG异常，且研究者判断这些异常可能使受试者面临风险或对研究结局产生不利影响。
7. 在V1前4周内使用全身性糖皮质激素和/或抗生素/抗病毒药物治疗呼吸道感染和/或哮喘急性发作。
8. 患有具有临床意义肺部疾病（除哮喘外），包括但不限于合并COPD的患者。
9. 在入组前1年内有重度结肠炎发作史、活动性炎症性肠病，研究期间发生重度复发的风险较高，或在随机化前4周内有不明原因腹泻。
10. 患有具有临床意义的主动脉狭窄或肺动脉高压病史
11. 研究者判定受试者有活动性结核病（TB）证据或受试者目前正在接受活动性或潜伏性TB治疗。仅当主要研究者认为有临床指征时，方可考虑使用γ-干扰素释放试验（IGRA）和/或胸部X线检查活动性或潜伏性TB。
12. 有乙型肝炎或丙型肝炎病史或治疗史，已治愈的丙型肝炎除外，定义为：
(a) HBsAg检测阳性。
(b) 抗HBc检测阳性：如果肝炎病毒DNA检测阴性，则抗HBc抗体检测阳性但HBsAg检测阴性的受试者可入组。
(c) 抗丙型肝炎抗体检测阳性：如果丙型肝炎病毒RNA检测结果呈阴性且无肝硬化，则抗丙型肝炎抗体检测阳性的受试者可入组。
13. 已知免疫缺陷病史，包括HIV-1或HIV-2检测阳性。
14. 当前吸烟者、吸烟史>10包年的既往吸烟者或在V1前<6个月戒烟的既往吸烟者（包括所有形式的烟草、电子烟[蒸气烟]和其他娱乐性药物，包括大麻）。
15. 当前或在V1前至少12个月内有酒精或药物滥用既往史。
16. 当前或过去5年内患有恶性肿瘤，但经过充分治疗的非浸润性基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌以及入选前治疗成功已有一年以上的宫颈原位癌除外。疑似恶性肿瘤或未确定的肿瘤。
17. 已知有需要使用肾上腺素治疗或住院治疗的过敏反应史。
18. 已知对单克隆或多克隆抗体给药有免疫复合物病（III型超敏反应）史。
19. 在V1前24周内，诊断为蠕虫寄生虫感染，未接受治疗或标准护理治疗无效。
20. 在V1前30天内因哮喘按需使用抗炎ICS治疗（包括抗炎缓解/维持治疗和缓解治疗）。注：受试者可转换为ICS/LABA每日两次等效剂量，并考虑在≥30天后再进行筛选。
21. 在V1前4个月内使用过市售或试验用全身性生物制品，或在V1前4周或至少5个半衰期内（以时间较长者为准）使用过吸入生物制品治疗哮喘。
例外情况包括：
-在随机化前至少3个月内接受稳定治疗且计划在整个研究期间继续使用市售生物制品*的受试者可参加本研究，且不太可能干扰Tozorakimab对骨质疏松症、偏头痛、T2DM、肥胖、眼部疾病、心血管疾病或代谢疾病的安全性评估和/或疗效。
*获批市售生物制品的示例包括：地舒单抗、罗莫珠单抗、CGRP拮抗剂、GLP-1激动剂、GIP/GLP-1激动剂、PCSK9抑制剂、重组肉毒杆菌神经毒素、靶向SARS-COV-2病毒成分的mAb（市售或已获批）、重组促红细胞生成素、用于眼部疾病的VEGF抑制剂。
-对于此处未列出的药物，应与研究团队讨论。
22. 在筛选前的规定时间段内使用过以下治疗干预：
(a) 受试者既往接受过Tozorakimab治疗。
(b) 在筛选访视前4周内增加或新使用全身性糖皮质激素。
(c) 在随机化前4周内接种减毒活疫苗（注：不能复制的腺病毒载体疫苗（例如ChAdOx1）不属于活疫苗或减毒疫苗）。
(d) 在随机化前3个月内接受过任何全身性免疫抑制治疗。
(e) 在随机化前3个月内曾使用过敏原免疫治疗。在V1前4周开始的稳定维持剂量过敏原特异性免疫治疗除外。
(f) 在V1前12个月内接受过支气管热成形术。
注：允许使用鼻用/局部糖皮质激素，前提是以稳定治疗方案用药至少4周
23. 在V1前3个月内曾献血（≥450 mL）或在V1前14天内捐献过血浆
24. 参与研究的计划和/或实施人员（适用于阿斯利康和/或供应商和/或研究中心工作人员）。
25. 在随机化前30天或5个半衰期内（以时间较长者为准）使用过任何试验用非生物制品。