评价SH3765片联合氟维司群在晚期乳腺癌患者体内的I期临床研究

1.年龄≥18岁，女性；
2.经组织学确诊的HR阳性、 HER2阴性（IHC 0、IHC 1+或 IHC2+/ISH-）晚期乳腺癌
3.入组前有明确的临床或影像学证据证明疾病进展或无法耐受；
4.患者曾接受一种内分泌治疗方案（单药或联合用药），且： a）有（新）辅助内分泌
治疗期间或结束后12个月内乳腺癌复发或进展的放射学证据，或 b）有接受既往内分泌给药作为局部晚期或转移性乳腺癌治疗线期间进展的放射学证据；
5.患者必须至少满足以下定义之一：绝经后，定义为至少符合以下标准之一： a）年龄
60岁； b）年龄 <60岁且≥ 12个月的闭经，且经当地实验室评估，卵泡刺激素和血浆或血清雌二醇水平在绝经后范围内，且 12个月内未接受口服避孕药、激素替代治疗或促性腺激素释放激素类似物给药； c）既往接受过双侧卵巢切除术。绝经前或围绝经期（即不符合绝经后标准）并符合以下标准：从第 1周期第 1天前至少 2周开始并在研究治疗期间持续接受促黄体生成素释放激素（ LHRH）激动剂治疗（例如，戈舍瑞林或亮丙瑞林）；
6.实体瘤患者根据 RECIST 1.1评价标准至少有一个可测量病灶（可测量的定义详见附件 1 靶病灶不能来自脑部 ）。如果受试者基线仅存在 1个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展；
7.ECOG评分为 0-1（详见附件 2）；
8.预期寿命至少为 3个月；
9.骨髓功能符合下列要求（首次给药前 14天内未接受过输血、促红细胞生成素（ EPO）、血小板生成素（ TPO）、粒细胞集落刺激因子 G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素 11 IL-11）或其他药物纠正）：中性粒细胞 ANC
1.5×109/L，血小板 PLT 100×109/L，血红蛋白 Hb 90 g/L；
10.肝肾功能基本正常，包括：总胆红素（ TBIL 1.5×ULN Gilbert's综合征、肝癌或肝脏转移者 TBIL 3×ULN）；丙氨酸氨基转移酶 ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（ AST 2.5×ULN（肝癌或肝脏转移者 ALT和 AST 5×ULN）；肌酐清除率（ CLcr 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault公式计算，见附件 7）；
11.凝血功能基本正常，包括：凝血酶原时间（ PT 1.5×ULN；国际标准化比值 INR
1.5×ULN；活化部分凝血酶原时间 APTT 1.5×ULN
12.育龄期女性在治疗开始前 7天内妊娠试验为阴性；若受试者血妊娠试验为阳性，需进一步确认受试者未怀孕；通过 LHRH激动剂诱导卵巢抑制的绝经前患者应同意在研究期间至氟维司群末次给药后2年使用有效的避孕措施，以避免妊娠；
13.在试验开始前对本试验知情，并自愿在知情同意书签署姓名和日期。

1.既往接受过以 PRMT5为靶点的抗肿瘤药物或既往接受过氟维司群治疗；
2. 针对不可手术局部晚期或转移性疾病的 1线以上化疗。辅助和新辅助化疗不归类为晚期乳腺癌的化疗线
3. 本研究给药前 3周内接受过化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：丝裂霉素和亚硝基脲类为本研究给药前 6周内，口服氟尿嘧啶类（如替吉奥、卡培他滨）为本研究给药前 2周。本研究给药前 2周内接受过放疗、小分子靶向药物、免疫治疗、内分泌治疗。允许参加本试验前使用说明书中包含抗癌活性的中药 /草药，但这些药物需在使用本试验药物前停止使用。
4. 本研究给药前 4周内接受过其他未上市的临床研究药物或治疗，或同时参加另外一项临床研究，但应除外以下情形：患者参与的是观察性、非干预性的临床研究，或正处于干预性临床研究的治疗结束后随访期；
5. 本研究给药前 28天内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；
6. 本研究给药前 28天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种；
7. 本研究给药前 14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松 >10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，但应除外以下情形：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）；
8. 本研究给药前 14天或药物的 5个半衰期内（以时间长者为准）接受过已知延长 QT间期的药物（详见附件 4）；
9. 本研究给药前 7天内接受过已知为 CYP3A4强效抑制剂或诱导剂、 P-gp抑制剂的药物（详见附件 5和 6）；
10. 脑转移患者（ 受试者有稳定的脑转移 除外， 稳定性脑转移瘤定义如下 :局部治疗后影像稳定或缩小，或临床症状和体征稳定至少 4周；
11. 有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的临床证据，包括但不限于：活动性易出血体质；不能控制的胸腹腔积液；未控制的糖尿病；其他严重的精神、神经、心血管、呼吸等系统疾病；
12. 患有严重的心血管疾病，包括但不限于：需要临床干预的室性心律失常； 6个月内有急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他 3级及以上心血管事件；美国纽约心脏病协会（ NYHA）心功能分级 II级（详见附件 3）或左心室射血分数（LVEF））< 50%；有临床意义的 QTcF延长（男性 QTcF > 450 msec或女性 QTcF > 470 msec）；临床无法控制的高血压（本方案定义为：虽然采用最优的抗高血压治疗，但治疗后收缩压 > 160 mmHg和 /或舒张压 > 100 mmHg），并经研究者判断不适合参加试验的患者；
13. 本研究给药前 1周内存在活动性感染，需要系统性抗感染治疗 且未恢复者（经研究者判断，如因肿瘤产生的发热等不影响试验给药的 情况下可以入组）；
14. 乙型肝炎病毒（ HBV）、丙型肝炎病毒 HCV）、人类免疫缺陷病毒 HIV）感染（允许除干扰素以外的抗病毒治疗。 HBsAg阳性但 HBV-DNA≤检测单位正常值上限、 HCV抗体阳性但 HCV -RNA≤检测单位正常值上限、 HIV抗体阳性但 HIV-RNA≤检测单位正常值上限且 CD4+ T细胞计数正常者可以入组）；
15. 既往或现患其它类型恶性肿瘤，但应除外以下情形 ：(i) 已根治的宫颈原位癌或非黑色素瘤皮肤癌； (ii) 已根治且五年内无复发的第二原发癌；(iii) 研究者预计该双原发癌均能从本研究中获益的； (iv) 研究者已经明确转移灶是属于何种原发肿瘤来源者；
16. 本研究给药前90天内接受过自体造血干细胞移植者；
17. 既往接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者（角膜移植除外）；
18. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0等级评价≤ 1级或基线水平（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）；
19. 本研究给药前 3个月内出现过任何 CTCAE 3或 4级消化道出血；
20. 难以控制的恶心和呕吐，慢性胃肠疾病，患者无法吞咽药品制剂，曾行大范围肠切除术，可能影响试验药物的充分吸收；
21. 既往对试验药物同类药物或其辅料（微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁）过敏；
22. 处于妊娠期或哺乳期的女性；
23. 已知有酒精和 /或药物依赖者，或其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况。