在复发或难治性 AL 型淀粉样变性受试者中评估 CD19 和 BCMA 双靶点CAR-T 细胞疗法的 Ib 期研究

1.在签署知情同意书时，必须≥18岁。
2.组织病理学诊断为轻链型淀粉样变性的，这基于刚果红染色组织标本中绿色双折射物质的偏振光显微镜检查，并通过以下至少一种方法确认轻链型淀粉样变性来源淀粉样沉积物：免疫组织化学、免疫荧光、质谱法、电子显微镜下的表现特征/免疫电镜检查。可接受通过既往活检确证诊断，无需重复活检。
3.根据共识指南，目前或既往有≥1个器官受到轻链型淀粉样变性的影响（第10.10节）。
4.可测量血液学疾病：dFLC>20 mg/L或血清M蛋白>5 g/L。
5.复发性疾病或难治性疾病，定义为接受至少一线抗浆细胞靶向治疗后仍需要接受其他治疗。既往治疗必须包括至少一种抗CD38单克隆抗体和至少一种蛋白酶体抑制剂。受试者在进入研究时不应处于CR状态。接受至少2个周期的初始治疗后仍未能达到VGPR的受试者可进入本研究，接受初治治疗后最初达到CR或VGPR、有dFLC升高证据且经研究者判定需要接受进一步的抗浆细胞靶向治疗的受试者也可进入本研究。
6.ECOG体能状态评分为0或1分。
7.男性或女性参加临床研究的受试者使用的避孕药具应符合当地有关避孕方法的规定。
a.男性受试者：
-自签署ICF之时起直至整个研究期间，同时使用避孕套以及另外一种避孕方法，直至GC012F输注后12个月或直至无法通过ddPCR检出CAR-T细胞DNA（以后发生者为准）。此外，男性受试者在研究期间禁止捐赠精子，一直持续到GC012F输注后12个月或直至无法再通过ddPCR检出CAR-T细胞DNA（以后发生者为准）。
-注：进入本研究的男性受试者的非妊娠女性伴侣在其男性伴侣参加研究期间应使用可接受的避孕方法（第10.5节），持续时间与为男性伴侣规定的时限相同。
b.女性受试者：
- FONCBP，定义见方案第10.5.1节。
-如果正在接受HRT且无法确定绝经状态的女性有意在研究期间继续接受HRT，则其必须使用适用于FOCBP的其中一种避孕方法。否则，其必须停用HRT，以在进入研究之前确认绝经后状态。
-自签署ICF之时起，FOCBP必须使用一种高效节育方法（定义见第10.5.1节），一直持续到GC012F输注后12个月或直至无法再通过ddPCR检出CAR-T细胞DNA（以后发生者为准）。此后应与主治医生讨论是否停止避孕。
-所有FOCBP在筛选期以及SoA所示的后续时间点的血清和/或尿液妊娠试验结果必须为阴性。
-注：如进入本研究的FOCBP受试者的男性伴侣未行绝育术，其应在女性伴侣参加研究期间使用可接受的避孕方法（请参见方案第10.5.1节），持续时间与为女性伴侣规定的时限相同。
8.能够按照第10.1.3节所述提供带有签字并注明日期的知情同意书，并遵循ICF和本方案中列出的要求和限制。
9.必须能够且愿意遵守研究访视时间表和其他方案要求。

1.患有除轻链型淀粉样变性以外的任何其他类型淀粉样变性。
2. 心脏排除标准：
a.梅奥分期为IIIb期的轻链型淀粉样变性（Wechalekar, 2013）
b. NT-proBNP水平如下：
-NT-proBNP≥2000 ng/L（适用于剂量递增部分）
-NT-proBNP<2000和>5000 ng/L（适用于剂量扩展部分）
c.高敏心肌肌钙蛋白T> 75 ng/L
d.NYHA心功能分级为III-IV级
e.超声心动图示LVEF<45%
f.经研究者评估确定的药物难治性房性或室性心律失常
g.经研究者评估确定的症状性或药物难治性胸腔积液
h.失代偿性心力衰竭
i.原因不明但不属于血管迷走神经性晕厥的晕厥
j.直立位收缩压<100 mm Hg或有症状的直立性低血压，定义为在无血容量减少的情下给予医疗管理（例如，米多君、氟氢可的松）后仍出现直立位收缩压下降>30 mmHg。
k.筛选前6个月内曾出现心肌梗死，或曾接受过冠状血管重建或冠状动脉搭桥术。
l.筛选前6个月内曾植入心脏起搏器/植入式除颤器（ICD）/心脏再同步治疗除颤器（CRT-D）。
3. 重度凝血因子X缺乏（凝血因子X<10%）或经研究者判定有显著出血风险的凝血因子X缺乏。
4. 经研究者评估确定存在广泛GI受累并伴有活动性GI出血证据/出血风险。
5. 室内空气环境下的血氧饱和度<95%
6. 既往治疗：
a.作用于任一靶点的CAR-T细胞疗法
b.既往接受过靶向BCMA的治疗
c.过去6个月内曾接受过作用于任一靶点的任何已获批或试验用T细胞免疫疗法（包括靶向T细胞的双特异性或三特异性抗体）。
d.单采前6个月内曾接受过同种异体干细胞移植。接受过同种异体移植的受试者在进行单采前6周内必须停用所有免疫抑制剂，且无提示移植物抗宿主病（GVHD）的体征。
e.单采前≤12周接受过自体干细胞移植。
f.单采前接受过下述既往治疗：
-单采前5个半衰期或≤21天内（以时间较短者为准）使用过试验用药品。
-单采前21天内使用过单克隆抗体治疗轻链型淀粉样变性。
-单采前21天内使用过细胞毒性药物/烷化剂。
-单采前14天内接受过蛋白酶体抑制剂治疗。
-单采前14天内接受过免疫调节剂治疗。
-单采前7天内接受过累积剂量相当于≥70 mg泼尼松的全身糖皮质激素治疗。
7. 既往抗癌治疗或抗浆细胞靶向治疗引起的毒性未能恢复至基线水平或≤1级，但脱发或外周神经病变除外。
8. 筛选时存在活动性浆细胞性白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或POEMS综合征（多发神经病、脏器肿大、内分泌疾病、单克隆蛋白和皮肤病变）。对于患有IgM相关轻链型淀粉样变性的受试者，只要其符合其他合格标准且既往接受过必要的治疗，则允许其进入本研究。
9. 多发性骨髓瘤，定义为克隆性骨髓浆细胞≥10%，且出现以下任何一种或多种骨髓瘤定义事件（研究者认为可归因于多发性骨髓瘤）（Rajkumar, 2014）：
a. 高钙血症：血清钙>0.25 mmol/L（>1 mg/dL）且高于ULN或>2.75 mmol/L（>11 mg/dL）或
b. 肾功能不全：肌酐清除率<40 mL/min或血清肌酐>177 μmol/L（> 2 mg/dL）或
c. 贫血：血红蛋白值>20 g/L且低于正常值上限，或血红蛋白值<100 g/L，或
d. 骨病损：影像学检查（在签署ICF前≤3个月内或筛选期间进行）提示一处或多处病变：骨骼X线检查、CT、 PET-CT或MRI。
e. 筛选期骨髓活检示克隆性浆细胞占比≥60%。
注：如仅根据血清FLC比值>100这一骨髓瘤定义事件将患者确诊为多发性骨髓瘤，则不将排除该患者。
10. 既往接受过HLH和/或既往在接受T细胞免疫疗法期间出现过≥3级CRS和/或神经毒性。
11. 有既往恶性肿瘤病史的受试者不适合参加本研究，除非该受试者的无病生存期≥2年且无复发证据。例外情况包括：
-皮肤基底细胞癌
-皮肤原位鳞状细胞癌（0期）
-宫颈原位癌
-乳腺原位癌
-提示新发前列腺癌（根据TNM[肿瘤、淋巴结、转移]临床分期系统为T1a期或T1b期）或可治愈的前列腺癌的组织学检查结果。
12. 与神经系统疾病相关的排除标准：
a. 在单采前6个月内有神经变性疾病或严重神经系统疾病病史，包括但不限于卒中、颅内出血、重度脑损伤、痴呆、小脑疾病、帕金森病、器质性脑综合征或痫性发作。
b. 有格林巴利综合征或其变体病史，或有任何≥3级外周运动性多发性神经病病史。
13. HIV血清学检查阳性。
14. 单采前4周内接种过任何减毒活疫苗。
15. 血清学状态提示存在活动性乙型肝炎或丙型肝炎：
a. HBsAg阳性，或
b. 核心抗体（抗-HBc）阳性且HBV-DNA阳性受试者。
c. 丙型肝炎抗体阳性且HCV RNA阳性受试者。
16. 血红蛋白<8.0 g/dL（在实验室检查前7天内未接受过红细胞输注。对于在筛选时符合排除标准的受试者，如果需要维持血红蛋白水平≥8.0 g/dL，则允许其在筛选后接受红细胞输注）。
17. 血小板<50,000/μL（血小板水平高于该阈值的受试者在实验室检查前7天内不得接受血小板输注支持治疗）。
18. 绝对淋巴细胞计数<300/μL
19. ANC<1000/μL（允许既往接受生长因子支持治疗，但在实验室检查前7天内不得使用）
20. AST或ALT>2.5×ULN
21. 总胆红素>1.5×ULN；除非受试者患有先天性高胆红素血症，如Gilbert综合征（在这种情况下，直接胆红素必须<1.5×ULN）
22. 估计肌酐清除率<30 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）。
23. 已知对GC012F或其辅料（包括DMSO）或氟达拉滨或环磷酰胺存在危及生命的过敏、超敏反应或不耐受。
24. 存在严重的基础疾病，如：
a. 有严重活动性病毒、细菌或未控制的全身真菌感染证据。
b. 存在活动性自身免疫性疾病或3年内有需要接受治疗的自身免疫性疾病史。
c. 具有痴呆或精神状态改变的明显临床证据。
d. 过去5年内有需要治疗的炎症性肠病。
25. 存在任何会影响受试者在研究中心接受拟定治疗的能力或使其出现不耐受的情况或导致其在理解知情同意书时出现问题，或存在任何研究者被认为视为不符合受试者最佳利益（如损害健康）的情况或可能对方案规定的评估造成阻碍、限制或混淆的情况。
26. 在研究参与期间以及在GC012F输注后12个月内，或直至无法通过ddPCR检出CAR-T细胞DNA时（以后发生者为准）处于妊娠期或哺乳期或计划怀孕。
27. 计划在研究参与期间以及在GC012F输注后至少1年内，或无法通过ddPCR检出CAR-T细胞DNA前（以后发生者为准）生育。
28. 在单采前4周内接受过大手术，或计划在单采与GC012F输注期之间的时段内或在输注试验用药品GC012F后4周内接受大手术。（注：计划在局麻状态下接受外科手术的受试者可以参加本研究。）