CTM012在晚期实体瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究

1.自愿签署知情同意书，并可遵循方案要求；
2.预期生存期≥12 周；
3.细胞学或组织学确诊的，不可手术、不适合放疗的，至少经含铂方案联合 PD-1/PD-L1 治疗失败的小细胞肺癌（SCLC）；经标准治疗失败的其他 DLL3 阳性的晚期实体瘤患者（包括但不限于大细胞神经内分泌肺癌、神经内分泌前列腺癌、胶质母细胞瘤等）
4.根据 RECIST v1.1，至少有一个脑外可测量病灶（螺旋 CT 扫描长径≥10mm 或肿大淋巴结短径≥15 mm）；既往经局部治疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶在末次治疗后出现明确进展；
5.美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分 0 或 1 分；
6.年龄≥18岁，且≤75岁，性别不限；
7.器官功能水平必须符合下列要求：
？ 骨髓功能：中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L，且给药前28天内未接受过输血或14天内未接受过生物反应调节剂（如促粒细胞、红细胞生长因子等）治疗；
？ 肝脏功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；
？ 肾脏功能：肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min （根据Cockcroft and Gault公式）；
？ 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（除正在接受治疗性抗凝药物以外）；
？ 心功能：无严重心脏功能异常，左心室射血分数（LVEF）≥ 50%，无显著心包积液，无显著心电图异常；
？ 肺功能：经适当治疗后无临床显著的胸腔积液；血氧饱和度＞90%
8.育龄期患者必须在研究中至最后一次给药后6个月内采取有效的避孕措施。
9.有生育能力的女性（未接受手术绝育或绝经后12个月内的女性）愿意在研究期间直至研究药物末次给药后6个月内采取充分可靠的避孕措施，如避免异性性行为、绝育手术、口服避孕药、注射避孕药、宫内节育器、避孕套等；
10.男性受试者必须愿意在研究药物输注期间和末次输注后6个月内，即使已成功接受输精管切除术，在与有生育能力的女性发生任何性接触期间使用乳胶避孕套。建议有生育能力的男性考虑首次用药前获得精液标本并储存用于未来可能的受孕。

1.对研究药物任一组分有过敏史；
2. 既往接受过 DLL3 靶点的药物治疗；
3. 接受过以下任一治疗：1. 首次给药前一定时间内使用过化疗、生物治疗、靶向治疗、免疫治疗（口服化疗药物为首次给药前2周内，其他化疗药物为首次给药前3周内；小分子靶向药物为首次给药前2周内；生物治疗、大分子靶向治疗及免疫治疗等药物为首次给药4周内）；2. 首次给药前2周内接受过局部放射治疗（中枢神经系统需要4周）；3. 首次给药前4周内进行过大型手术且未完全恢复，或计划在接受研究药物后第一个12周内进行大型手术；
4. 有中枢神经系统转移；
注意：对于有中枢神经系统转移的受试者，如果既往接受过脑转移放疗，受试者病情稳定（在首次给药前4周未见影像学进展，且无任何神经系统症状），影像学复查证实未见新的脑转移灶或原有脑转移灶增大，且在首次给药前14天不需要类固醇治疗、首次给药前14天不需要使用抗癫痫药物或使用稳定剂量的抗癫痫药物，则可以参与试验。若受试者伴有癌性脑膜转移，不论其临床状况是否稳定都应排除；
5. 既往抗肿瘤治疗遗留的毒性反应或实验室检测异常值≥2 级（CTCAE v5.0）；
注意：脱发、皮肤色素沉着除外；或既往治疗产生的毒性反应，如甲状腺功能减退，甲状腺素替代治疗后无临床症状，也可以参加本研究。
6. 既往免疫治疗期间，发生过严重的或危及生命或反复发生≥2 级免疫介导的AE，或既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体发生过≥3 级的过敏/输液相关反应。
7. 存在临床症状或需要反复进行引流的胸腹腔积液或心包积液；
8. 首次给药前 14 天内出现活动性感染（包括细菌、病毒、真菌或其他原因导致的感染），且需要接受系统性抗感染治疗。
9. 存在活动性感染证据包括但不限于乙型肝炎（需同时满足 HBsAg 阳性，且HBV DNA ≥ 500 IU/ml，并排除药物或其他原因所致肝炎），丙型肝炎（需同时满足 HCV 抗体阳性，且 HCV RNA 阳性）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
10. 既往有或合并间质性肺炎或活动的非感染性肺炎、重度慢性阻塞性肺病、重度肺功能不全、有症状的支气管痉挛等病史；
11. 活动性、已知或可疑的自身或药物相关的免疫性疾病或既往 2 年内的该病病史（仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的I 型糖尿病患者可以入组）；
12. 血清妊娠试验阳性或哺乳期女性；患者不同意在研究期间及接受试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施；
13. 研究者认为不适合参加临床试验的其他情况。
14. 任何严重或无法控制的全身性疾病，包括药物控制不佳的高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）、未控制良好的糖尿病（糖化血红蛋白≥8%）、活动性出血（如需要止血药物治疗）等；
15. 有未良好控制的心脏临床症状或疾病，如纽约心脏协会（NYHA）2级以上的心力衰竭、不稳定心绞痛、1年内发生过心肌梗塞、有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预、QTcF> 450 ms（男性）或QTcF > 470 ms（女性）；
16. 患者入组前2周内正在使用免疫抑制剂、或全身激素治疗（剂量≥10 mg/天泼尼松或其他等效激素）者；
17. 3个月内发生过任何有临床意义的动静脉出血，或目前存在凝血障碍病史或接受香豆素抗凝治疗的受试者；
18. 6个月内发生过任何有临床意义的动静脉血栓栓塞事件（包括卒中事件和/或短暂性缺血发作、深静脉血栓及肺栓塞者，使用输液港、PICC这类导管引起的血栓除外）；
19. 入组前12个月内患有中枢神经系统疾病的患者，如癫痫发作、脑出血、瘫痪、失语、脑梗死（陈旧性脑梗死除外）、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、精神疾病或任何累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；
20. 曾接受异体组织/实体器官移植；
21. 在首次研究给药前30天内接种过活疫苗，包括但不限于以下各项：麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗、伤寒疫苗。允许使用针对季节性流感的灭活病毒疫苗；新冠疫苗为灭活病毒疫苗的，可允许使用，需距离首次用药时间超过1周以上；但鼻内用流感疫苗（如FluMist®）为减毒活疫苗，不允许使用；
22. 既往2年内有其他原发性恶性肿瘤疾病史（除外：皮肤基底细胞癌、浅表膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位癌或甲状腺乳头状癌根治术后）；