在既往接受上一线治疗后进展的 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者中评估研究药物 PF-07248144 与氟维司群联合治疗的研究

1.筛选时 ≥ 18 岁（或按照当地法规确定的最低同意年龄）。
- 男性（第 10.4.1 节）和女性（第 10.4.2 节）研究参与者的生殖标准参见附录 4。
- 根据 SoA 和第 6.9.1 节，绝经前/围绝经期女性研究参与者和男性研究参与者必须在研究治疗干预首次给药前至少 2 周开始接受 LHRH 激动剂。
2.经组织学检查确认乳腺癌，并有证据表明为局部晚期/转移性乳腺癌，且通过根治性切除术或放射治疗无法治愈。
- 有记录在案的 ER 和/或 PR 阳性肿瘤（根据当地评估），定义为在最近一次肿瘤活检中通过符合当地标准的检测明确 ER 和/或 PR 阳性染色细胞 ≥ 1%。
- 根据 ASCO/CAP 指导原则，有 IHC 检查或原位杂交 (ISH) 检查记录证实的 HER2 阴性肿瘤。
注：HER2 阴性定义为 IHC 染色强度为 0 或 1+，或者 IHC 染色强度为 2+ 且 ISH 检查未发现扩增证据。
3.必须提供足够数量的具有代表性的 FFPE 肿瘤组织样本。
注：肿瘤组织样本最好是在既往 CDK4/6i 治疗后通过活检重新采集的样本。如果由于监管限制和/或医学考量而无法进行活检，则需要提供在诊断为复发性或转移性疾病时采集的存档样本。如果没有复发性或转移性疾病诊断时的组织样本，例如仅骨病灶，则需要提供在初始诊断或手术时采集的存档样本。参见第 8.7.1 节。
4.既往必须接受过属于以下情况之一的 CDK4/6 抑制剂治疗：
i) 在 A/mBC 治疗中接受过 CDK4/6i + ET 治疗，或
ii) 接受过 CDK4/6i + ET 辅助治疗，并在 CDK4/6i 给药期间或末次给药后 12 个月内记录到 PD/复发。
此外，符合以下条件的研究参与者也有资格参与研究：
既往在 A/mBC 治疗中接受过 CDK4/6i 或 ET 单药治疗，或联合治疗的再挑战治疗。
注：允许使用过氟维司群或依西美坦，但并非强制要求。
既往接受过靶向 ESR1 或 BRCA1/2 的治疗。
5.必须有可测量病灶，或不可测量病灶（仅骨病灶），定义见 RECIST v1.1。
注：对于既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在治疗完成后明确记录到治疗部位发生进展时，才被视为可测量病灶。不可测量的仅骨病灶可能包括以下任何一种：成骨性病灶、无可测量软组织成分的溶骨性病灶、无可测量软组织成分的溶骨-成骨混合性病灶。
6.ECOG PS 0 或 1。
注：如果研究参与者具有适当的器官功能、预期寿命且符合其他方案资格标准，据研究者判断且经申办方同意，可将 ECOG 为 2 的研究参与者视为符合标准。

1.可能增加研究参与的风险或根据研究者判断可能使研究参与者不适合参加研究的任何医学或精神状况，包括过去一年内任何活跃的自杀想法/行为或过去 5 年内的自杀行为，或实验室检查异常。
2. 短期内有需要即刻接受化疗方案（包括抗体偶联药物 [ADC]）或有即时危及生命并发症风险的内脏危象或器官衰竭的研究参与者，或有大量未受控制的积液、肺淋巴管炎或肝脏受累 > 50% 的研究参与者。
3. 已知存在活动性未控制的或症状性 CNS 转移、癌性脑膜炎，有临床症状的软脑膜疾病、脑水肿和/或肿瘤进行性生长。
注：对于有 CNS 转移病史或脊髓受压的研究参与者，如果已接受根治性治疗（如放射治疗、立体定向手术），在筛选期间无新发或扩大转移灶的影像学证据，且随机化前至少 4 周内在不使用抗痉挛药和类固醇的情况下保持临床状态稳定，则有资格入组研究。
4. 入组前 3 年内患有任何其他活动性恶性肿瘤或有任何证据表明先前诊断的恶性肿瘤有残留病灶的研究参与者，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌、鲍温病除外。患有其他不干扰研究中主要癌症评估的惰性癌的研究参与者，在获得申办方事先批准后可参加研究。
5. 入组前 3 年内患有任何其他活动性恶性肿瘤或有任何证据表明先前诊断的恶性肿瘤有残留病灶的研究参与者，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌、鲍温病除外。患有其他不干扰研究中主要癌症评估的惰性癌的研究参与者，在获得申办方事先批准后可参加研究。
6. 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，定义为：
a. 过去 6 个月内发生过以下任一情况：心肌梗死、长 QT 综合征、尖端扭转性室性心动过速、有临床意义的房性或室性心律失常（包括持续性室性快速性心律失常和室颤）、严重传导系统异常（比如双分支传导阻滞 [即左前后半支传导阻滞]、三度房室传导阻滞）、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性 CHF、纽约心脏病协会心功能分级 III 级或 IV 级、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、症状性肺栓塞和/或其他有临床意义的血栓栓塞疾病发作。
b. NCI CTCAE ≥ 2 级的持续性心律不齐、任何级别的房颤（如果为孤立性无症状性房颤，则须 ≥ 2 级）。
c. 筛选 ECG 显示 QTcF 间期 > 470 msec。
注：如果基线 QTcF > 500 msec，只要通过了心脏科医生的评估及申办方医学监查员的协商，则研究参与者仍可能符合参与标准。
d. 对于携带心脏节律装置/起搏器或者携带心脏节律装置/起搏器且 QTcF > 470 ms 的研究参与者，仍可能将其视为符合资格标准，但须与申办方的医学监查员一起评估和讨论。
注：携带心脏节律装置/起搏器的研究参与者将被视为不符合参与 QTc 子研究的资格。
7. 患有活动性结核病的受试者。
8. 已知活动性感染，包括 SARS-CoV-2 感染、HBV、HCV 以及 HIV 或 AIDS 相关疾病（不需要进行慢性疾病筛查）。除非国家/地区卫生主管部门强制要求，否则不需要进行检测。a. 活动性 HBV 定义为 HBsAg 反应性，活动性 HCV 定义为检测到 HCV RNA [定性]。如果有 12 周的持续病毒学应答记录，则允许接受丙型肝炎感染治愈性治疗的参与者参加研究。
b. 健康且 AIDS 相关结局风险低的 HIV 血清阳性受试者可能被视为符合资格：
c. 应根据当前和过去的 CD4 和 T 细胞计数、艾滋病标志性病变（如机会性感染）的病史（如有）和 HIV 治疗状态，与申办方的医学监查员一起评估和讨论 HIV 阳性受试者的资格标准。此外，还将考虑 DDI 的潜在可能性。在血清学检查呈阳性的不明确病例中，病毒载量呈阴性的研究参与者可能有资格参加研究，前提是符合其他入选标准。
9. 既往接受禁用的抗癌治疗和相关毒性：
a. 针对 A/mBC 的既往系统性治疗线数超过 2 线。
b. 既往接受过 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异靶向治疗。
c. 既往针对不可手术的局部晚期或转移性疾病接受过化疗，包括 ADC。本研究不排除既往在（新）辅助治疗中接受过化疗的患者。
d. 随机化前 2 周内接受过系统性抗癌治疗或放射治疗。
10. 受试者在既往治疗（包括放射治疗或手术）后出现有临床意义的持续毒性，且尚未缓解至 ≤ 1 级 (NCI-CTCAE v5.0) 或恢复至基线水平。
11. 随机化前 4 周内接受过大手术，研究参与者在开始研究治疗前必须已从治疗干预并发症中充分恢复。
注：在入组研究前，小手术必须已过去至少 1 周，且研究参与者必须已从手术并发症中充分恢复。
12. 研究参与者既往接受过异体干细胞或实体器官移植。
13. 当前使用任何禁用伴随用药，或不愿意或不能使用要求的伴随用药。参见第 6.9 节。
14. 受试者在随机化前 30 天内接种过减毒活疫苗。活疫苗的示例包括但不限于：麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，可允许使用；但鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，不允许使用。
15. 随机化时正在接受全身性抗菌治疗活动性感染（病毒、细菌或真菌感染）。允许进行常规抗微生物预防治疗。
16. 在本研究所用的研究治疗干预药物首次给药前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过其他研究用药品（抗癌治疗药物或疫苗）。
注：在入组研究前 4 周内参加过涉及研究治疗干预的其他研究。如果研究参与者处于某研究的随访期，只要其已持续 1 个月没有接受该研究中的治疗，则仍有资格参加本研究。
17. 有记录显示 肿瘤通过F1CDx 检测法检出存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异。
- 没有当地 F1CDx 检测结果的所有研究参与者都将在入组前接受检测。
注：可使用当地 F1CDx 组织检测结果确定入组资格。
18. 如下所述的肾功能损害、肝功能障碍或血液学异常：
a. 肾功能损害定义为成人中 BSA 校正 eGFR < 45 mL/min。
注：根据筛选时的研究参与者年龄，使用推荐的公式（CDK-EPI 公式；第 10.7.1 和 10.7.2 节）计算 eGFR。通过将患者的 eGFR 乘以患者的 BSA 再除以 1.73，计算出 BSA 校正 eGFR 用于确定资格。
b. 肝功能障碍，定义为：
总胆红素 ≥ [1.5 × ULN]（患有 Gilbert's 综合征的研究参与者 ≥ 3× ULN ，直接胆红素 > ULN 需排除）
AST > 2.5 × ULN（如果发生肝转移，则为 > 5 × ULN）
ALT> 2.5 × ULN（如果发生肝转移，则为 > 5 × ULN）
碱性磷酸酶 > [2.5 × ULN]（如果发生肝转移或骨转移，则为 > [5 × ULN]）
c. 血液学异常，定义为：
ANC < 1500/mm3
血小板 < 100,000/mm3
血红蛋白 < 9 g/dL
19. 直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、受研究者监管的其他研究中心工作人员、直接参与研究实施的申办方和申办方代表员工及其家庭成员。