评价 CS060380 片治疗非酒精性脂肪性肝炎患者的IIa临床试验

1.年龄为 18-70 周岁（包括边界值）的男性或女性；
2.随机化前 6 个月内有肝组织活检结果符合 NASH 病理学诊断，且非酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAS）≥4 分，其中炎症和气球样变各至少 1 分，且美国非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络（NASH-CRN）纤维化分期为 F1-F3；或随机前 3 个月内磁共振质子密度脂肪含量测定（MRI-PDFF）确认肝脏脂肪含量≥10%；
3.具有生育能力的参与者及其配偶或伴侣自筛选至末次给药后 3个月内自愿采取有效避孕措施；其中育龄期女性包括绝经前女性和绝经后 2 年内的女性，接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术或患有医学证实的卵巢衰竭的女性除外；
4.随机前具有稳定的 ALT 和 AST 结果，若筛选期 ALT 或 AST值>1.5×正常值上限（ULN），需在与随机前有连续 2 次稳定的证据（两次评估之间需要间隔至少 2 周），需满足如下证据之一：
1）与随机前 2 周至 3 个月内的历史数据（如有，且数值≤5×ULN）比较，筛选期 ALT 或 AST 值需较历史数据升高≤30%；
2）若无可用的历史数据，且筛选期 ALT 或 AST 值>1.5×ULN，需间隔至少 2 周重复检测 1 次，复测后的 ALT 或AST 值需较筛选期升高≤30%。
5.同意在每次访视或抽血前至少 24 小时避免剧烈运动或进行重体力活动者；
6.试验前签署知情同意书，并能够按照试验方案要求完成研究。

1.筛选时患有以下肝病或既往病史：
a) 患有其他非 NASH 所致的有临床意义的急慢性肝病或患有胆道疾病，且经研究者判断不适合参与本研究，包括但不限于乙型病毒性肝炎【定义为乙肝表面抗原（HBsAg）或核心抗体（HBcAb）任何一项或两项阳性且外周血乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）定量高于各中心检测正常值上限】、未治愈的丙型病毒性肝炎【定义为丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV-RNA）定量高于各中心检测正常值上限】、药物性肝病、酒精性肝病、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎；
b) 有肝硬化史（例如参与者曾进行过肝组织病理学检查，报告显示肝硬化，或者曾进行过内镜检查提示食管胃底静脉曲张）；
c) 原发性肝癌；血清甲胎蛋白（AFP）大于 50 μg/L（或 50 ng/mL）或影像学提示肝脏恶性占位可能者。
2. 筛选时，既往存在以下病史或手术史或行为：
a) 存在研究药物活性成分或其辅料过敏病史；
b) 既往或计划（在本研究期间）接受可能干扰治疗的手术操作，包括但不限于减重手术（如，Roux-en-Y 手术）、肝移植手术等；
c) 筛选前 5 年内存在其他恶性肿瘤史者（已经治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、宫颈原位癌等除外）；
d) 任何 MRI 扫描的禁忌症(包括但不限于重度幽闭恐怖症、冠状动脉支架、冠状动脉植入装置、腰围超过扫描仪容量而无法进行MRI-PDFF 检查者)。如果冠脉支架或其他装置不干扰 MRI 机器的功能，研究者可自行决定是否允许入；
e) 筛选前 2 年内存在毒品或药物滥用史。
f) 筛选前 1 年内有连续 3 个月以上的大量饮酒史。注：大量饮酒定义为女性每周平均饮酒量超过约 7 个标准杯，男性每周饮酒量超过约 14 个标准杯。一个标准杯饮酒量定义为含有 14g 纯酒的任何饮料，如 12 盎司/360 ml 的啤（5%酒精）、8 盎司/240 ml 的麦芽酒（7%酒精）、5 盎司/150 ml 的葡萄酒（12%酒精）、1.5盎司/45ml 的白（40%酒精）；
g) 随机前 3 个月内体重变化≥5%或者随机前 6 个月内体重变化≥10%；
h) 筛选前 3 个月内有献血行为者，6 个月内献血或其他原因失血（女性生理期失血除外）总和达到或超过 400 mL 者；
i) 合并有以下任一种严重的心血管疾病史或手术史（包含但不限于）：
1) 随机前 3 个月内发生过不稳定型心绞痛；
2) 合并有心衰（纽约心脏病协会分级（NYHA）≥Ⅲ级）；
3) 随机前 6 个月内发生过心肌梗死、休克或危及生命的心律失常；
4) 随机前 6 个月内接受过冠状动脉旁路移植手术或经皮冠状动脉介入治疗。
3. 3. 筛选期出现下列伴随疾病或情况：
a) 1 型糖尿病、未控制的 2 型糖尿病（筛选时 HbA1c>9%）、重度低血糖病史；
b) 判断存在可能会影响口服药物吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病，例如严重的胃肠道疾病（消化性溃疡、糜烂性或萎缩性胃炎），胃部分切除术，筛选时>1 级的胃肠道症状（例如，恶心、呕吐或腹泻）等；
c) 存在甲状腺疾病包括甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症[患有良性甲状腺病变（如甲状腺结节等）的参与者可参加本研究]或垂体类疾病，或正在长期使用甲状腺激素替代治疗或抗甲状腺药物或可能影响甲状腺激素生成和/或可能干扰甲状腺功能的药物（包括但不限于甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、酪氨酸激酶抑制剂、锂、碘化物和糖皮质激素等）；
d) 合并循环、呼吸、泌尿、血液、免疫、精神、神经、肾脏等严重
疾病，经研究者判断不适合参与本研究；
e) 筛选时存在不受控制的高血压：在规律药物控制下仍然收缩压>160mmHg 或舒张压>100mmHg；
f) 筛选时，经 Fridericia 矫正的 QTcF 间期>450 ms（男性）或>470 ms（女性）【Fridericia 公式：QTcF = QT/(RR^0.33)】；
g) 筛选时，人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、梅毒螺旋抗体阳性；
h) 育龄期女性在筛选期血妊娠试验结果为阳性者；妊娠期及哺乳期女性；
i) 实验室检查：
1) 血小板计数（PLT）<正常值下限（LLN）；
2) 血清总胆红素>1.2×ULN，吉尔伯特综合征患者（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理证据的情况下表
现为非结合胆红素升高）除外；
3) ALT 或 AST >5×ULN；
4) 根据慢性肾病流行病学协会（CKD-EPI）公式【见附录 3】估算的肾小球滤过率（eGFR）<50 mL/min/1.73 m2；
5) 凝血酶原时间国际标准化比值（INR）>1.5；
6) 促甲状腺激素（TSH）值或游离 T4（FT4）异常，且有临床意义（若筛选期 TSH 偏高，但 FT4 正常，允许筛选期重复检测1 次，若正常且无怀疑的甲状腺疾病相关病史，可考虑入组，所有甲状腺功能的检测建议在早上且大约相同时间进行）；
7) 心肌肌钙蛋白>ULN。
4. 随机前存在下列用药史：
a) 随机前 6 个月内未接受稳定剂量的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）；
b) 随机前 6 个月内使用过高剂量维生素 E（除非剂量稳定且<400 IU/d）、吡格列酮、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体/胰高血糖素样肽-1受体（GIPR/GLP-1R）双激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体/胰
高血糖素样肽-1 受体/胰高血糖素受体（GIPR/GLP-1R/GCGR）三激动剂、复合口服抗糖尿病（OAD）方案（3 种或以上 OADs）；
c) 随机前 3 个月内接受过包括但不限于以下治疗 NAFLD/NASH 的药物，法尼醇 X 受体（FXR）激动剂（奥贝胆酸等）、FGF21 类似物、二酯酰甘油酰基转移酶 2（DGAT2）抑制剂、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂、其他 THR-β 激动剂等；
d) 随机前 3 个月内（未上市的药品或器械）或 5 个半衰期内（已上市的药品）参加过其他研究性药物或器械临床试验（若有证据证明患者参与的临床试验，接受的是非活性药物组的治疗或尚未接受试验药物治疗已出组，有资格参与本研究进行筛选）；
e) 随机前1个月内接受过包括但不限于以下可能引起NAFLD/NASH 的药物治疗≥2 周，例如全胃肠外营养（TPN）、胺碘酮、甲氨蝶呤、全身性糖皮质激素、四环素、三苯氧胺、剂量大于用于避孕或激素替代的雌激素、合成代谢类固醇、丙戊酸和其他已知的肝脏毒性药物；
f) 随机前 4 周内或拟在临床研究期间使用方案未允许的保肝药，包括但不限于，水飞蓟素（宾）、双环醇、甘草酸制剂（异甘草酸镁、复方甘草酸苷、甘草酸二铵等）等；
g) 随机前 2 周内接受过抗凝剂治疗：升高 INR 的药物（例如，FXa抑制剂、华法林、肝素等）；
h) 随机前 14 天内或至少 5 个半衰期（以较长者为准）使用可能影响本品药物代谢或吸收的细胞色素氧化酶 P450（CYP）3A 酶强抑制剂、CYP3A 酶强诱导剂、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运体的抑制剂者。
5. 经研究者判断不适宜纳入试验其他的情况。