CM336注射液治疗复发或难治性多发性骨髓瘤III期研究

1.受试者自愿并同意书面签署知情同意书（ICF）且能够遵守本方案规定。
2.年龄≥18岁，性别不限。
3.美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）0~2分。
4.复发或难治的多发性骨髓瘤患者，既往必须接受过至少2线抗骨髓瘤治疗，并且必须至少包含一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫调节剂（IMiD）和一种抗CD38单克隆抗体。抗CD38单克隆抗体需在既往治疗方案中至少连续使用2个周期。
5.基于研究者根据IMWG（2016）标准的判断，最后一线治疗后有疾病进展或未达到缓解的证据。
6.受试者在筛选期存在可测量病灶，即符合以下至少1项：
1） 血清M蛋白≥5 g/L；
2） 尿M蛋白≥200 mg/24 h；
3） 血清游离轻链（sFLC）≥100 mg/L并且κ和λ比值异常。
7.首次给药前3天内，相应器官功能符合所有以下标准：
1） 血液学功能：
a) 中性粒细胞计数绝对值≥1.0×109/L，且检查前的7天内未接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）支持治疗，14天内未接受聚乙二醇化G-CSF治疗；
b) 血红蛋白≥80 g/L，且检查前的7天内未接受过全血输注、红细胞输注治疗，允许使用重组人促红细胞生成素；
c) 血小板≥75×109/L（浆细胞骨髓浸润＜50%时），血小板≥50×109/L（浆细胞骨髓浸润≥50%时），且检查前的7天内未接受过全血输注、血小板输注、促血小板生成素（TPO）、促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）治疗。
2） 肝功能：ALT≤3×正常值上限（ULN），AST≤3×ULN，总胆红素≤1.5×ULN（有Gilbert综合征病史的受试者≤3×ULN是允许的）；
3） 凝血功能：国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
4） 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥30 mL/min；
5） 校正血清钙≤14 mg/dL或游离钙离子≤6.5 mg/dL（≤1.6 mmol/L）。
8.预期生存期≥3个月。

1.既往接受过任何靶向B细胞成熟抗原（BCMA）治疗。
2. 受试者无资格接受对照组中的任一种作为对照治疗。
3. 对地塞米松不耐受者将被排除。
4. 首次给药前3个月内接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）/CAR-NK细胞治疗。
5. 首次给药前3个月内接受过自体干细胞移植；首次给药前6个月内接受过异基因干细胞移植（接受过异基因移植的受试者必须已经停用所有的免疫抑制剂≥6周，且没有移植物抗宿主病的体征才可入组）。
6. 首次给药前的规定时间范围内，接受过以下抗多发性骨髓瘤治疗：
1) 在14天内接受过PI或IMiD药物治疗；
2) 在21天内接受过单克隆抗体或双特异性抗体药物治疗；
3) 在21天内或5个药物半衰期内（以时间较短者为准）接受过细胞毒性化疗药物、靶向治疗、试验药物治疗等；
4) 在7天内接受过局灶性放疗或姑息性放疗；
5) 在28天内进行过血浆置换。
7. 首次给药前14天内接受的皮质类固醇累积剂量≥140 mg泼尼松或等效药物。使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素不被计入累积剂量。
8. 患有原发性轻链型淀粉样变性、浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症（WM）、POEMS综合征（多发神经病、器官巨大症、内分泌病、M蛋白和皮肤病变）或孤立性浆细胞瘤。
9. 已知MM累及中枢神经系统（CNS），或表现出MM脑膜受累的临床体征。
10. 患有自身免疫性疾病。允许控制良好的I型糖尿病、甲状腺功能正常的自身免疫性甲状腺炎、无需系统性治疗的皮肤疾病（例如：白癜风、银屑病）入组。
11. 有临床重大的心血管疾病，包括：
1) 首次给药前6个月内发生过重大心脑血管疾病（如急性心梗、不稳定心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作、癫痫发作、肺栓塞等）；首次给药前6个月内接受过冠状动脉搭桥术；
2) 美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级≥3级；
3) 临床不可控制的室性心律失常；
12. 研究者评估参与试验会给患者带来重大安全性风险的肺部疾病，例如：急性弥漫性浸润性肺病、肺动脉高压等。
13. 首次给药前2周内存在需要口服抗感染治疗的病毒、细菌、真菌感染；首次给药前4周内存在需要静脉输注（IV）抗感染治疗的病毒、细菌、真菌感染。
14. 具有以下任一感染状态：
1) 筛选时已知存在活动性乙型肝炎，或存在乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性，或乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）/乙型肝炎病毒表面抗体（HBsAb）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）＞100 IU/mL；
2) 筛选时已知存在活动性丙肝，或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV-RNA）阳性（HCV抗体阳性但HCV-RNA阴性或检测不到可以入组）；
3) 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应呈阳性；
4) 活动性或隐匿性梅毒感染；
5) 活动性肺结核（筛选前3个月内/筛选期胸部影像学检查或其他相关检查提示活动性结核感染；将按照研究中心规程进行结核病检测）。
15. 首次给药前4周内经历过需要全身麻醉的重大手术或重大外伤，或预期患者在研究期间需要接受重大手术；或首次给药前2周内经历过局部麻醉、硬膜外麻醉的手术（骨髓穿刺术除外）；或经研究者评估患者仍然处于术后/创伤恢复期，不适合参加研究。
16. 首次给药前4周内接种活疫苗或减毒活疫苗，或预期患者在研究期间需要接种活疫苗或减毒活疫苗。
17. 首次给药前5年内罹患其他恶性肿瘤，经过根治性治疗的局部可治愈癌除外，例如皮肤基底癌和皮肤鳞状细胞癌、宫颈/乳腺的原位癌、非肌层浸润性膀胱癌或已治愈且复发风险极小的其他恶性肿瘤。
18. 存在已知或怀疑不能够遵守研究方案的情况，例如严重的精神疾病、痴呆。
19. 有对人源化单克隆抗体的重度过敏反应史，或已知对CM336的任何成分过敏。
20. 具有生育能力的女性在筛选期（各治疗组如研究流程图所示）妊娠试验结果为阳性。正在妊娠或哺乳的女性，或者计划在研究期间和末次给药后6个月内妊娠或哺乳的女性。在研究期间和末次给药后6个月内有生育计划的男性。在研究期间和末次给药后6个月内计划捐献卵子或精子。
21. 具有生育能力的女性，或伴侣为具有生育能力女性的男性，不同意根据试验要求采用高效和/或有效的方法避孕。
22. 研究者认为不适合参加本研究的其他情况