评估TQB2825注射液治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的有效性与安全性的III期临床试验

1.自愿加入本研究，签署知情同意书（ICF），依从性好。
2.18岁≤年龄<80岁（以签署知情同意书日期计算）；男女不限；ECOG 0~2分。
3.预期生存大于6个月。
4.经组织学明确诊断的符合2016年WHO诊断标准的滤泡性淋巴瘤（组织学分级为1-3a级）或2022年WHO诊断标准的经典型滤泡性淋巴瘤，且免疫表型分析显示肿瘤CD20阳性。（备注：所有受试者需提供最近一次复发/进展后的组织标本，寄送至中心实验室进行病理诊断复核，如无法提供最近一次复发/进展后的标本，需由研究者和申办者评估能否采用其他历史标本进行确认）
5.既往接受过至少2线系统性治疗（至少1线含CD20单抗）的复发/难治性疾病，且最近一次治疗期间疾病进展或完成治疗后复发或充分治疗后确认无客观缓解。（备注：“充分治疗”指按病理类型和疾病分期要求完成足周期治疗，免疫化疗要求3-4个周期，小分子抑制剂要求至少2个周期；“复发”指治疗达缓解，且在充分治疗完成后≥6个月出现疾病进展；“难治”指充分治疗未达缓解，或达缓解后，在治疗期间或充分治疗完成后＜6个月内出现疾病进展；“缓解”包括完全缓解和部分缓解；尚处于临床试验阶段无明确临床获益（全球范围内尚未获批或尚未公布关键注册研究阳性结果）的研究用药不能算做1线系统治疗）
6.根据2014年Lugano标准，存在至少一个可测量病灶，即根据CT横断面影像淋巴结病灶长径>15 mm或结外病灶长径>10 mm。
7.器官功能良好，实验室检查符合以下标准：
1)血常规检查标准（筛选前14天内未输血、未使用造血刺激因子等药物纠正）：中性粒细胞计数（ANC）≥1.0×109 /L，血红蛋白（HGB）≥80 g/L，血小板计数（PLT）≥75×109/L（若伴随骨髓侵犯，≥50×109/L）。
2)血生化检查标准：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），由于Gilbert 综合征或非肝源性引起的或淋巴瘤累及肝脏的≤1.5×ULN；丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤2.5×ULN，若伴肝脏受累，则ALT和AST≤5×ULN；血清肌酐（CR）≤1.5×ULN，或Cockcroft-Gault肾小球滤过公式估算肌酐清除率（CCR）≥50 mL/min。
3)凝血功能检查标准：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（未接受过抗凝治疗）。
12-导联心电图评估：经Fridericia修正的QT间期（QTcF），男性<450 毫秒（msec），女性<470 msec。（备注：QTcF = QT/(RR^0.33)，RR为标准化的心率值；若QTc异常，可间隔2分钟以上连续检测三次，取其平均值）
8.育龄期女性应同意在研究期间和研究治疗结束后12个月内必须采用高效的避孕措施，并同意在此期间不以生殖为目的捐献卵子（卵母细胞）；不得处于哺乳期，且入组前的7天内血清或尿妊娠试验阴性；未进行输精管切除术的男性患者及其有生育能力的女性伴侣应同意在研究期间至研究治疗结束后12个月内必须采用有效的避孕措施，并同意在此期间不捐献精子。

1.随机前5年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治愈的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存（DFS）；治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤 [Ta（非浸润性肿瘤），Tis（原位癌）和T1（肿瘤浸润基膜）]。
2. 淋巴瘤既往或现在累及或疑似累及中枢神经系统或当前存在淋巴瘤白血病证据。
3. 存在转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或其他类型淋巴瘤转化的证据（如活检可见成片大细胞或PET显示某个/些淋巴结明显异常高代谢）。
4. 活动性肝炎或失代偿期肝硬化（Child-Pugh肝功能评级为B或C级）。（备注：活动性乙肝参考HBsAg阳性，且HBV DNA阳性或检测值超过正常值上限；活动性丙肝参考HCV抗体阳性，且HCV RNA阳性或检测值超过正常值上限；符合条件的乙肝HBsAg阳性但HBV DNA未超过正常值上限的受试者，无论其HBV DNA是否可测，需持续抗病毒治疗（推荐核苷类似物）并定期监测HBV DNA；对于乙肝HBcAb阳性但HBsAg阴性的受试者，需定期监测HBV DNA，并建议进行预防性抗病毒治疗；对于丙肝HCV抗体阳性但HCV RNA未超过正常值上限的受试者，需定期监测HCV RNA）
5. 既往治疗的不良反应未能恢复至 CTCAE 5.0标准≤1级，除外2级脱发、非临床显著性和无症状性实验室检查值异常、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等经研究者判断无安全风险的不良反应。
6. 随机前4周内接受过重大外科治疗、明显创伤性损伤或预期研究治疗期间接受重大手术者，或存在长期未治愈的伤口或骨折。（备注：重大手术定义为国家手术分级目录2022版中3级及以上的手术）
7. 随机前4周内，出现任何严重（≥CTCAE 3级）出血或流血事件。
8. 具有临床意义的未能控制的需反复引流的胸腔积液、腹水，中等量以上的心包积液。
9. 随机前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓及肺栓塞者或其它任何严重血栓栓塞的病史（植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞）。
10. 患有重大心血管疾病，包括下列任何情况：
1)药物控制不佳的高血压（经2种药物治疗后至少有2次测量结果为收缩压≥160 mmHg，舒张压≥100 mmHg）；
2)纽约心脏病协会（NYHA）标准III-IV级心脏功能不全、心衰或心脏彩超检查LVEF（左室射血分数）<50%；
3)有临床显著意义的室性心律失常病史（如持续性室性心动过速、室颤、尖端扭转型室性心动过速）或需要持续抗心律失常药物治疗的心律失常；
4)随机前6个月内发生心肌梗塞、或不稳定性心绞痛；
5)先天性长QT综合征病史或家族史；
6）进行过冠状动脉支架置入术、血管成形术或冠状动脉旁路移植术，且正在进行术后抗血小板/抗凝治疗。
11. 脑部或精神异常，包括下列任何情况：
1)伴有或既往中枢神经系统疾病病史，包括癫痫发作、出血性/缺血性脑卒中、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、麻痹、失语症、精神疾病、意识障碍、不明原因昏迷、神经病变、器质性脑综合征等；
2)脑部MRI证据表明存在炎症性病变和/或血管炎；
3)具有精神类药物滥用史且无法戒除；
酗酒且无法戒除。
12. "肺部疾病，包括下列任何情况：
1)既往或现在伴有目前需要皮质类固醇治疗的非感染性肺炎（包括但不限于急性呼吸窘迫综合征、急性高敏性肺炎、药物相关性肺炎、支气管痉挛、急性间质性肺炎、特发性肺间质纤维化等）；
2）既往或现伴有或怀疑患有慢性阻塞性肺疾病（COPD），且1秒末用力呼气容积（FEV1）<60%（预计值）。
13. 活动性或未能控制的感染（≥CTCAE 2级感染），包括细菌性、真菌性或病毒性感染等，包括但不限于活动性肺炎、梅毒、结核和COVID-19等，筛选期CMV-DNA阳性或EB病毒血浆DNA阳性不可入选。
14. 筛选期间或首次用药前发生不明原因发热>38.5 ℃（经研究者判断因肿瘤产生的发热除外）。
15. 肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者，既往肾病综合征病史。
16. 有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病。
17. 现患有或既往有需要全身治疗的自身免疫性疾病，接受稳定替代治疗的甲状腺功能减退、1型糖尿病患者可以入选。
18. 准备进行或既往接受过器官移植，或具有明显的宿主移植反应，或既往接受过异基因造血干细胞移植。
19. 需接受系统性免疫抑制剂治疗，包括但不限于：随机前4周内使用环孢霉素、他克莫司等，接受高剂量的糖皮质激素治疗（泼尼松>30 mg/天或者等效剂量的其它糖皮质激素），或接受任何其他免疫抑制治疗；吸入或局部使用皮质类固醇治疗者，或在首次给药前至少4周保持稳定剂量接受泼尼松<10 mg/天或等效剂量其它糖皮质激素系统治疗者，或在试验药物给药前接受激素控制淋巴瘤症状或预防性用药以防止输液反应者可以入选。
20. 已知或疑似有噬血血细胞综合征（HLH）病史。
21. 既往抗肿瘤治疗史，包括下列任何情况：
1)在随机前4周内接受过化疗、免疫治疗、单克隆抗体治疗，2周内接受过放射治疗或小分子靶向药等，或仍处于药物的5个半衰期内的受试者（以最短出现的时间为准），从末次治疗结束时间开始计算洗脱期；
2)随机前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；
3)既往使用过其他同时靶向CD3和CD20的抗体药物治疗；
4）随机前3个月内接受过CAR-T治疗，或其他免疫细胞治疗，或自体造血干细胞移植（auto-HSCT）。
22. 已知对研究药物辅料成分过敏。
23. 随机前4周内或5个半衰期内参加且使用过其他抗肿瘤临床试验药物。
24. 根据研究者的观点，可能会增加参加研究相关的风险、或者可能干扰研究结果的解释的其它重度、急性或慢性医学疾病或精神疾病或实验室异常。
25. 估计患者参加本临床研究的依从性不足。