一项在c-Met过表达的难治性转移性结直肠癌成人受试者中评估静脉（IV）输注ABBV-400与曲氟尿苷替匹嘧啶（LONSURF）口服药物+IV输注贝伐珠单抗相比的不良事件和疾病活动度的随机试验

1.在开始任何（预）筛选或研究特定程序之前，受试者或其法定代理人（如果当地法规允许）必须自愿在经独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书上签字并注明日期。经研究者判断，受试者必须具有提供知情同意的能力。
2.年满18岁的成人。
3.研究者评估受试者的预期寿命≥12周。
4.能够吞咽口服药物。
5.在研究药物首次给药前的筛选期间，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0或1分。
6.研究药物首次给药前的筛选期内，实验室检查值符合以下标准：
‐ 第1周期第1天给药前7天内血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3.0×正常值上限（ULN）；
‐ 对于肝转移受试者：AST和ALT≤5.0×ULN；
‐ 基于Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥30 mL/min；
‐ 第1周期第1天给药前7天内总胆红素≤1.5×ULN；
‐ 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500/mm^3；
‐ 血小板计数≥100,000/L；
‐ 血红蛋白≥8 g/dL；
‐ 白蛋白≥3 g/d。
7.所有受试者均具有充分的凝血功能。对于接受抗凝治疗（抗血小板聚集除外）的受试者，应确认达到充足的治疗水平。
8.按心率校正的QT间期（QTc）<470 ms（采用Fridericia公式校正），且无其他具有临床意义的心脏异常。
9.超声心动图显示射血分数≥50%，并且研究者判断受试者不存在会增加心脏毒性易感性的其他具有临床意义的心脏异常。
10.受试者不得被监禁，必须自愿并且能够提供知情同意（例如，受法律保护措施保护[比如受监护/保护]或无法表达同意以及选择接受精神医疗护理的成人）。应由研究者酌情判断。
11.经组织学或细胞学检查证实受试者患有不可切除的转移性结肠或直肠腺癌（排除所有其他组织学类型）。
12.必须提交存档或近期采集的肿瘤材料，并由艾伯维指定的免疫组化（IHC）实验室在预筛选期间评估c-Met水平。允许使用来自原发肿瘤部位和/或转移灶的肿瘤材料。如果存档组织的c-Met过表达检测结果呈阴性，则可提交近期采集的活检材料，以重新评估c-Met过表达。c-Met过表达（OE）临界值（≥10%的肿瘤细胞中c-Met国际人用药品注册技术协调会[ICH]染色强度为3+）。
13.根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第1.1版，受试者存在可测量病灶。
14.受试者接受过以下方案治疗晚期结直肠癌，并且对末次治疗方案，疾病进展或不耐受。
-- 既往治疗方案必须包括氟嘧啶（例如，5-氟尿嘧啶或卡培他滨）、伊立替康、奥沙利铂、抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体（除非当地未获批）和抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体（如有指征）。
-- 对于接受过辅助/新辅助化疗且在辅助/新辅助化疗期间或结束后12个月内复发的受试者，该辅助/新辅助疗法可计为针对晚期疾病的治疗方案之一。
-- 另外允许受试者既往接受过瑞戈非尼和/或呋喹替尼治疗。-- 受试者既往不得接受过LONSURF（曲氟尿苷/替匹嘧啶）治疗。
-- 携带BRAFV600E或HER2扩增突变的受试者应接受过获批的靶向治疗（除非当地未获批或存在临床禁忌）。
-- 微卫星高度不稳定性（MSI-high）/脱氧核糖核酸[DNA]错配修复功能缺陷（dMMR）受试者应接受过获批的免疫治疗（除非当地未获批或存在临床禁忌）。
-- 携带其他靶向突变的受试者应接受过适当的获批药物治疗，除非存在临床禁忌。
-- 在研究药物首次给药前28天或药物的5个半衰期内（以时间较短者为准），受试者不得接受以抗肿瘤为目的的抗癌治疗，包括化疗、放疗、免疫治疗、生物制剂或任何研究治疗。
注：对骨、皮肤或皮下转移灶进行的10次或10次以下的分割姑息性放疗无需洗脱期。
15.有记录显示存在病毒性肝炎状态，并通过筛选乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）血清学检查证实。
-- HBV血清学检查：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体、总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）；如果受试者在筛选时HBsAg、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）和/或HBcAb检测结果呈阳性，则应在筛选时进行HBV脱氧核糖核酸（DNA）检测。如果检测到HBV DNA（≥10国际单位（IU）/mL或高于检测限），受试者必须同意在研究药物首次给药前至少14天开始抗HBV治疗（根据当地标准治疗），并且愿意在研究期间和研究药物末次给药后至少6个月内继续接受治疗。
-- HCV血清学检查：HCV抗体和HCV核糖核酸（RNA）（如果抗体检测呈阳性）；如果受试者的HCV抗体检测结果呈阳性，还必须进行HCV RNA检测，以确定该受试者是否存在活动性HCV感染。存在活动性HCV感染（HCV抗体和HCV RNA检测均呈阳性）的受试者不得入选研究。有HCV感染史的受试者应已完成治愈性抗病毒治疗，并要求HCV病毒载量低于定量检测下限。正在接受HCV治疗的受试者的HCV应低于定量检测下限。由于既往治疗或自然消退而HCV抗体（Ab）阳性但HCV RNA阴性的受试者，有资格入组研究。
16.如果HBV感染受试者符合以下标准，则允许入组：开始研究治疗前35天内测定的HBV DNA<500 IU/mL，且在研究药物首次给药前至少14天开始抗HBV治疗（根据当地标准治疗），并愿意在研究期间和研究药物末次给药后至少6个月内继续接受治疗。应谨慎使用包含强效CYP3A抑制剂的抗病毒治疗，并由治疗研究者酌情评估是否存在任何不良药物-药物相互作用的潜在风险。
17.HBV感染痊愈（HBsAg阴性、HBcAb阳性）的受试者如果愿意在研究药物治疗期间依从HBV DNA监测，并同意在检出HBV DNA（≥10 IU/mL或高于检测限）时开始抗病毒治疗，则有资格入组研究。
18.筛选时，如果HBcAb阴性且HBsAb阳性的受试者没有完整的乙肝疫苗接种程序既往史或当地强制要求，则必须同意依从HBV DNA监测。
19.当满足以下标准时，感染HIV的受试者允许入组：
-- 分化抗原簇4（CD4）计数≥100个细胞/L（如果CD4计数<200个细胞/L，则要求CD4/分化抗原簇8（CD8）比值>0.4）。受试者已接受有效的辅助生殖技术（ART）治疗至少4周，人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒载量低于200拷贝/mL，且受试者未发生与ART相关的>1级症状性不良事件（AE）。
-- 应谨慎使用包含强效CYP3A抑制剂的抗逆转录病毒治疗，并由治疗研究者酌情评估是否存在任何不良药物-药物相互作用的潜在风险。
20.在研究入组前，既往治疗引起的任何急性、具有临床意义的治疗相关毒性已消退至≤1级，贫血（≤2级）、周围神经病（≤2级）和脱发（任何级别）除外。
21.有生育能力的个体不处于妊娠期或哺乳期，并且在研究治疗期间或ABBV- 400末次给药后至少250天内和LONSURF（曲氟尿苷替匹嘧啶）或贝伐珠单抗末次给药后180天内无备孕计划。有生育能力的个体在开始研究治疗前14天内的血清妊娠试验结果必须为阴性，并且在开始研究药物给药前的基线尿液或血清（以当地指南为准）妊娠试验结果必须为阴性。
22.从研究第1天至ABBV-400末次给药后至少250天和LONSURF（曲氟尿苷替匹嘧啶）或贝伐珠单抗末次给药后180天，有生育能力的个体必须采取至少1种方案规定的有效避孕方法
23.在研究期间或ABBV-400末次给药后约160天、LONSURF（曲氟尿苷替匹嘧啶）末次给药后90天和贝伐珠单抗末次给药后180天内，有精子生成能力的受试者无备孕或捐献精子计划。

1.既往接受过含c-MET靶向抗体或抗体偶联药物（ADC）的全身治疗方案。
2. 2. 对贝伐珠单抗或其任何辅料，或对曲氟尿苷/替匹嘧啶的相似化合物有过敏反应或超敏反应史。
3. 在过去6个月内存在有临床意义（研究者自行判断）的药物或酒精滥用史。
4. 存在需要全身类固醇治疗的间质性肺疾病（ILD）或肺部炎症病史，或存在任何活动性ILD或肺部炎症的证据。
5. 存在有临床意义的并发肺特异性疾病病史，包括但不限于：
-- 基础肺部疾病（例如，肺栓塞[研究入组前3个月内]、重度哮喘、重度重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺疾病、胸腔积液、依赖辅助供氧等）。
-- 筛选时存在任何自身免疫性疾病、结缔组织病或炎性疾病且伴有经证实或疑似肺部受累（例如，类风湿关节炎、舍格林综合征、肉状瘤病等），以及既往全肺切除术。
6. 有心脏病史：纽约心脏病学会（NYHA）II级或以上充血性心力衰竭（CHF）；入组研究前6个月内存在活动性冠状动脉疾病、心肌梗死；3个月内存在未经评估的新发心绞痛或不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）或存在需要抗心律失常药物治疗的心律失常类疾病（允许使用β受体阻滞剂或地高辛）
7. 存在未经治疗的脑或脑膜转移（例如，有脑转移史的受试者若不需要持续使用类固醇治疗脑水肿，并且在根治性治疗后显示临床和影像学稳定至少14天，则有资格入组研究）。
8. 筛选前3年内有其他恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5年总生存[OS]率>90%）。
9. 受试者符合以下标准：
-- 当前存在未受控制的高血压（尽管给予了最佳医疗管理，但收缩压[BP]>150 mmHg或舒张压>90 mmHg）或者存在高血压危象或高血压脑病既往史（研究入组前12个月内）。
-- 曾发生有临床意义的动脉血栓形成或栓塞事件（例如，研究入组前3个月内发生肺栓塞）以及心肌梗死或脑血管意外（研究入组前6个月内）。
-- 患有严重血管疾病（例如主动脉瘤、主动脉夹层、症状性外周血管疾病）。
-- 有出血倾向或有临床意义凝血障碍的证据。
-- 在研究入组前28天内接受过大手术（包括开放活检、严重创伤性损伤等），或预期在研究期间需要接受大手术，以及在研究入组前7天内接受过小手术（不包括血管通路装置植入）。
-- 筛选时存在蛋白尿，通过尿分析证实蛋白尿≥2+且尿蛋白/肌酐比值（UPCR）<1。
-- 在研究入组前6个月内发生过腹部瘘、胃肠道（GI）穿孔、消化性溃疡或腹内脓肿。
-- 存在迁延不愈的严重伤口、溃疡或骨折。
10. 需要抗菌治疗的活动性全身或不受控制的局部细菌、真菌或病毒感染。
11. 已知存在活动性严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染。如果受试者出现提示SARS-CoV-2感染的体征/症状，则受试者的分子（例如聚合酶链反应[PCR]）检测结果必须为阴性，或者至少间隔24小时的2次抗原检测结果必须为阴性。注：应按照当地要求/建议进行SARS-CoV-2诊断检测。
12. 不符合SARS-CoV-2感染资格标准的受试者必须判定为筛选失败，并且只有在符合以下SARS-CoV-2感染病毒清除标准后才能重新接受筛选：
-- 无症状受试者自首次阳性检测结果后至少10天，或痊愈后至少10天，痊愈定义为在未使用退热药的情况下发热消退且症状改善。
13. 受试者在研究药物首次给药前28天或药物的5个半衰期内（以较短者为准）接受过任何试验药物治疗，或目前入组另一项临床研究或既往入组本研究。
14. 研究第1周期第1天（C1D1）前7天内和研究期间接种活疫苗。如可能，减毒疫苗或SARS-CoV2疫苗接种与研究药物给药之间应至少间隔3天。如可能，最好在SARS-CoV-2疫苗接种后至少7天进行研究ABBV-400首次给药。