一项评估GB18注射液在中国健康参与者中单次皮下给药和肿瘤恶病质患者中多次皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学、药效学特征以及在肿瘤恶病质患者中初步有效性的I期临床研究

1.Ia期参与者需要满足以下条件：
充分了解试验目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿作为参与者，并签署知情同意书，愿意并能够遵守所有计划的治疗、访视、实验室检查、生活方式和其他研究程序。
2.年龄18~55周岁（含边界值，以签署知情同意书时间为准）的健康参与者，男女不限。
3.体重指数（BMI）在18.5~26kg/m2范围内（含临界值），且男性体重不低于50kg，女性体重不低于45kg。
4.研究者根据参与者的病史、体格检查、生命体征、12导联心电图检查、实验室检查（血常规、尿常规、血生化、凝血功能）等结果判断其总体健康状况良好（检查结果正常或异常无临床意义）。
5.女性参与者必须是非怀孕和非哺乳期状态；且育龄期女性参与者和具有育龄期女性伴侣的男性参与者同意从筛选期开始至末次给药后6个月内避孕（采取医学认可的有效避孕措施。
6.Ib期参与者需要满足以下条件：
充分了解试验目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿作为参与者，并签署知情同意书，愿意并能够遵守所有计划的治疗、访视、实验室检查、生活方式和其他研究程序。
7.年龄≥18岁周岁，男女不限。
8.组织学或细胞学确诊的不可手术切除的晚期复发或转移性实体瘤患者，经标准治疗失败（治疗期间或治疗后发生疾病进展或不耐受）或无标准治疗；包括但不限于结直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、胆道癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌等，首次用药前28天内影像学证实肿瘤无明显进展，且研究者预估本研究首个给药周期（21天）内不会因病情进展更换抗肿瘤治疗方案；注：在研究期间拟计划使用孕酮类药物作为抗肿瘤治疗方案的参与者不予入组。
9.依据2011年《肿瘤恶病质定义和分期的国际专家共识》的恶病质标准及结合中国人群特点诊断为肿瘤恶病质，即BMI<18.5kg/m2，筛选前6个月内无意识体重减轻>2%，或不考虑BMI，筛选前6个月内无意识体重减轻>5%。
10.首次接受试验用药物前血清GDF15浓度≥1.5ng/mL。
11.具有足够的器官功能，即符合相关实验室检查标准：
1）血常规：中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L、血小板≥75×109/L、血红蛋白≥80g/L；
2）肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN（如＞1.5×ULN需要以Cockcroft（附录3）公式计算的肌酐清除率≥30mL/min）；
3）肝脏：总胆红素≤1.5×ULN（肝转移、肝癌或胆管梗阻或Gilbert综合征参与者：可放宽至≤3×ULN）、AST和ALT≤3×ULN或肝转移时AST和ALT≤5×ULN；
4）凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN、国际标准化比率（INR）≤1.5；
5）心功能：心脏超声检测的左室射血分数（LVEF）＞50%。
12.美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分：0~2分。
13.预计生存期≥4个月。
14.女性参与者必须是非怀孕和非哺乳期状态；且育龄期女性参与者和具有育龄期女性伴侣的男性参与者同意从筛选期开始至末次给药后6个月内避孕（采取医学认可的有效避孕措施）。

1.Ia期的排除标准：
有临床表现异常的疾病或因素，包括但不限于血液病、免疫系统疾病、肾病、内分泌疾病、肺病、胃肠道疾病、心血管疾病、肝病、精神疾病、神经系统疾病或过敏性疾病（包括药物过敏，但不包括用药时未经治疗的无症状季节性过敏）等，经研究者评估认为不适合参加本研究的参与者。
2. 对试验用药物的活性成分或任一辅料存在禁忌症或过敏史；对任何治疗性或诊断性单克隆抗体或由单克隆抗体成分制成的药物有过敏反应或过敏史。
3. 有HIV感染、梅毒、乙型肝炎或丙型肝炎病史；筛选期乙型肝炎表面抗原定量测定（HBsAg）、梅毒螺旋体抗体测定（TP-Ab）、丙型肝炎抗体测定（抗-HCV）、人类免疫缺陷病毒抗原抗体测定（抗-HIV）检测呈阳性。
4. 筛选期有反复感染史或活动性感染史。
5. 其他医疗或精神状况，包括过去一年内或目前存在抑郁或自杀意念/行为，或经研究者判断不适合参与研究的状况。
6. 在首次接受试验用药物前7天或5个半衰期内（以时间较长者为准）使用过任何处方药、非处方药、膳食补充剂和中草药。
7. 在首次接受试验用药物前30天内曾使用过其他临床试验药物，或在3个月内曾使用过已上市或研究性单克隆抗体（以时间较长者为准）。
8. 在首次接受试验用药物前28天内接种过活疫苗。
9. 在过去五年内曾有药物滥用史，或筛选期药物滥用筛查阳性者。
10. 筛选前3个月内平均每日吸烟量大于5支或习惯性使用含尼古丁制品，或在试验期间不能禁烟者。
11. 筛选期，静息至少5min后，血压≥140mmHg（收缩压）或≥90mmHg（舒张压）。
12. 12导联心电图显示可能影响参与者安全或研究结果解释的临床相关异常（如，基线连续3次QTcF间期平均值>450ms，或连续3次QRS间期平均值>120ms）。
13. 筛选期，临床实验室检查结果有以下任何异常的参与者：
1）AST或ALT水平≥1.5×ULN；
2）总胆红素水平≥1.5×ULN；有Gilbert综合征病史的参与者可能检测了直接胆红素，如果直接胆红素水平≤1×ULN，则符合本研究的纳入标准。
14. 筛选前3个月内每周饮酒量大于14单位酒精（1单位酒精=360mL啤酒或45mL酒精含量为40%的烈酒或150mL葡萄酒）或接受试验用药物前48h服用过含酒精的制品，或基线时酒精呼气测试阳性者。
15. 在筛选前2个月有献血史或失血超过400mL者或者在试验期间计划献血的参与者。
16. 注射部位皮肤瘢痕、皮疹、溃破（腹部）。
17. 既往有晕血/晕针史及不能耐受静脉留置针采血者。
18. 研究者认为因其他原因不适合参加试验或参与者因自身原因退出试验者。
19. 在试验用药物给药后的6个月内有捐精/捐卵计划的参与者。
20. Ib期的排除标准：
已知的活动性/症状性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎；对于既往接受过治疗的脑转移参与者，如果在首次研究药物治疗前4周内临床病情均稳定且影像学证据没有显示疾病进展，并在首次给药前4周内不需要接受皮质类固醇治疗的参与者，可以考虑入组；无症状脑转移（即无神经系统症状、不需要皮质类固醇激素、无长径>1.5 cm的脑转移灶）参与者可以入组，需定期进行脑转移病灶影像学检查与评估。
21. 计划将放射治疗作为主要抗肿瘤治疗方案的一部分。为缓解症状而进行的局部放疗是允许的，如果在入组后有必要进行局部放射治疗，这不会被视为终止试验药物治疗的理由。
22. 其他急性或慢性医疗或精神状况，包括过去一年内或目前存在抑郁或自杀意念/倾向研究者判断不适合入组本研究的参与者。
23. BMI＞26kg/m2的参与者。
24. 研究者判断存在可逆的导致进食量减少的其他病因，包括但不限于NCI CTCAE 3级或4级口腔黏膜炎；NCI CTCAE 3级或4级恶心、呕吐、腹泻或便秘；机械性梗阻导致无法进食。
25. 研究者评估参与者合并非肿瘤恶病质导致进食困难或食物消化吸收不良的疾病，包括但不限于，食管炎、胃炎、胃切除术史、消化道梗阻、广泛肠切除术后（部分结肠切除或广泛小肠切除）、肠道支架植入术后、短肠综合征；已知患有克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、腹腔脓肿或长期慢性腹泻。
26. 研究者判断或明确的其他原因引起的恶病质患者，包括但不限于严重慢性阻塞性肺病（COPD）、纽约心脏协会（NYHA）III-IV级心力衰竭、艾滋病等。
27. 在过去6个月中出现过以下情况：心肌梗塞、先天性长QT综合征、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、心律失常（包括持续性室性心动过速和心室颤动）、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、冠状动脉/外周有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会III级或IV级）、脑卒中、短暂性脑缺血发作，或有症状肺栓塞或其他有临床意义的血栓栓塞疾病。
1）NCI CTCAE≥2级的持续性心律失常患者。
28. 患有高血压且降压药物治疗血压未获满意控制者（定义为：收缩压＞150 mmHg，或舒张压＞90 mmHg）。
29. 筛选期梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性、人类免疫缺陷病毒抗原抗体（抗-HIV）检测呈阳性、乙型肝炎表面抗原（HBsAg阳性，且HBV-DNA≥104 拷贝数/mL或HBV- DNA≥ 2000 IU/mL）或丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA定量检测结果大于检测的下限）。
注：对于HBV DNA＜104拷贝数/mL或HBV-DNA＜2000 IU/mL的乙型肝炎参与者，研究期间根据临床判断愿意采用恩替卡韦或其他抗病毒治疗的参与者可以考虑入组。
30. 首次接受试验药物前28天内正在接受管饲喂养或肠外营养（完全或部分）治疗的患者。
31. 首次接受试验药物前28天或药物的5个半衰期（以较短者为准）内服用任何提高食欲或改善体重减轻的处方药的患者，包括但不局限于阿拉莫林、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、大麻醇、医用大麻等。
32. 在首次接受试验药物前28天内至试验结束，启动新的全身性糖皮质激素治疗。但稳定的、不以治疗肿瘤恶病质为目的的糖皮质激素治疗（例如，作为预处理药物的地塞米松；每日口服泼尼松＜10mg/天或等效剂量的其他同类药物）是允许的，“稳定”定义为在首次接受试验药物前28天内给药剂量和频率没有显著变化。
33. 首次接受试验药物前28天内接受过重大手术未恢复（中心静脉通路放置和肿瘤活检不被视为大手术），或预计在研究期间接受重大手术治疗。
34. 既往接受过靶向GDF-15/GFRAL通路的临床研究药物；首次接受试验药物前28天或5个半衰期（以较短者为准）内接受过其它临床研究药物治疗。
35. 首次接受试验药物前14天内接受过静脉使用抗生素、抗病毒药或抗真菌药物控制的严重感染。
36. 首次接受试验药物前14天内合并难以控制或需要反复引流的中大量浆膜腔积液患者，如心包积液或胸/腹盆腔积液等。
37. 存在严重免疫缺陷或既往接受过器官移植的参与者。
38. 已知对GB18及其组分过敏者，或有严重的过敏反应史或无法控制的过敏性哮喘史者。
39. 研究者认为参与者存在其他原因而不适合参加本临床研究。
40. 在试验药物末次给药后的6个月内有捐精/捐卵计划的参与者。