评估IBI363对比多西他赛在经含铂化疗及抗PD-1/PD-L1免疫治疗失败的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性的随机、开放、多中心、III期研究

1.签署书面知情同意书（Informed Consent Form, ICF），而且能够遵守方案规定的访视安排和相关程序。
2.男性或女性参与者必须满足 年龄 ≥18岁 或达到其所在国家法定成年年龄（以两者中较大者为准） 。
3.患有经组织学或细胞学确认的不可切除 的局部 晚期或转移性 鳞状NSCLC
4.既往 系统性抗肿瘤治疗需 包括 含 铂双药化疗 及 抗 PD-1/PD-L1单克隆抗体 治疗 二者 可为联合治疗或序贯治疗。 对 抗 PD-1/PD-L1单克隆抗体 治疗 原发性或继发性耐药。 对于新辅助或辅助治疗，如果在治疗期间或停止治疗后 6个月内复发或进展，应将其 视为 一线治疗。
5.在抗 PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗期间或 停止治疗 后 6个月内， 有符合 RECIST v1.1标准的影像学进展。
6.同意提 供 新鲜或 存档（ 参与者若 无法进行活检或拒绝新鲜活检 的则 需 在签署 ICF前 2年内采集 ）的肿瘤组织标本，用于 PD-L1表 达水平检测及其他生物标志物探索性分析
7.根据 RECIST v1.1标准 ，经计算机断层扫描 Computed Tomography, CT）或磁共振成像 Magnetic Resonance Imaging, MRI）至少有一个可测量病灶（靶病灶）。 对于 既往接受过放疗或瘤内注射的病灶， 治疗后若病灶出现符合RECIST1.1标准的进展（经组织 学确认 或治疗后超过 3个月）， 则 可作为可测量病灶。
8.美国东部肿瘤协作组体力状态评分（Eastern Cooperative Onclogy Group Performance Status, ECOG PS）为0或1分。
9.预期生存时间≥3个月。
10.育龄期女性参与者或伴侣为育龄期女性的男性参与者，同意在整个治疗期及治疗期后6个月严格采取有效的避孕措施。
11.哺乳期女性需同意在整个治疗期及治疗期后 6个月严格禁止哺乳。

1.妊娠期或哺乳期女性，或计划在任何研究药物给药前、给药期间或末次给药后6个月内妊娠的女性。育龄期女性或伴侣为育龄期女性的男性参与者未使用和/或不愿意采取有效的避孕措施。
2. 已知存在可操作基因组变异，包括以下任何驱动基因突变：
EGFR：包括 19外显子缺失突变、 21外显子 L858R突变、 20外显子 T790M突变、 20外显子 S768I突变、 21外显子 L861Q突变、 18外显子 G719X突变和 20外显子插入突变；
KRAS G12C突变；
ALK重排；
ROS1重排；
BRAF V600E突变；
NTRK 1/2/3融合；
MET14外显子跳跃突变；
RET重排；
ERBB2 HER2）突变
已有相应的靶向治疗方案获得当地监管机构完全批准上市 的 其他基因突变类型 。
注：不强制要求进行驱动基因检测。
3. 活动性或症状性脑转移。但对于经过治疗后 至少 4周临床和影像学稳定的参与者 以及存在较小、无症状、偶发、未经治疗的脑转移且保持稳定 ≥4周的参与者 只要符合下列所有标准 即 可参与本项研究：
无脑膜、中脑、脑桥、延髓 、 脊髓 或 小脑转移；
无中脑导水管受压、无第三或第四脑室受压、无脊髓压迫；
转移灶总直径 ≤2cm且转移灶总数 ≤3个
在完成针对 脑 转移的治疗后， 重复影像学检查证实未见新的脑转移或原有脑转移病灶增大的证据 （需 使用相同的成像技术且 在 完成 放疗 立体定向 放疗 或全脑 放疗 后 ≥4周进行 随机 前 ≥14天无需 类固醇 、 抗惊厥 、 脱水 如甘露醇 治疗且症状稳定
除脑转移病灶外，存在 其他 符合 RECIST v1.1标准的可测量病灶。
4. 基线 *时存在以下任何血液学异常：
血红蛋白 <90 g/dL;
中性粒细胞绝对计数（ Absolute Neutrophile Count, ANC
<1500/mm3;
血小板计数 <100×103/mm3。
* “基线 ”定义为研究药物首次给药前的末次可用观察值 。 参与者在
采集血样之前 7天内不得接受过血液制品（包括红悬液、单采血小
板、冷沉淀等）、促红细胞生成素或集落刺激因子等支持治疗。
5. 基线时存在以下任何血清生化异常：
总胆红素 >1.5×正常值上限（ Upper Limit of Normal, ULN）），但患有 Gilbert综合征且 总 胆红素 ≤3×ULN的参与者 或同时结合胆红素 ≤ULN的 参与 者除外
天门冬氨酸氨基转移酶（ Aspartate Aminotransferase, AST）或丙氨酸氨基转移酶（ Alanine Aminotransferase, ALT））>3×ULN 对于 有 肝转移 的 参与者 AST或 ALT>5.0×ULN
肌酐清除率（ Clearance of Creatinine, CrCl））<30 mL/min，采用Cockcroft-Gault公式 进行 计算（肥胖 参与 者使用理想体重，非肥胖 参与 者使用实际体重）；
白蛋白 <30 g/L。
注：研究者应参考当地临床实践指南或多西他赛的说明书，评估血清生化异常的参与者是否适合接受多西他赛治疗。
6. 基线时存在以下任何凝血参数异常：
国际标准化比值（ International normalizaed ratio, INR））>1.5×ULN（如果接受稳定剂量抗凝治疗，则 >3×ULN
部分凝血活酶时间（ Partial tomboplastin time, PTT））(或活化部分凝血活酶时间 [Activated partial thromboplastin time, aPTT]））>1.5×ULN（如果接受稳定剂量抗凝治疗，则 >3×ULN）。
7. 入组前 3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其他任何严重血栓栓塞的病史（植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为 “严重 ”血栓栓塞 门静脉癌栓同时累及主干和双侧一级分支，或同时累及主干和肠系膜上静脉，或下腔静脉癌栓。
8. 活动性不受控制的出血或已知的出血倾向。如影像学显示肿瘤侵犯大血管或分界不清（包括主动脉、肺主动脉、左肺动脉、右肺动脉、肺静脉、上腔静脉、下腔静脉等），或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者。
9. 有显著临床意义的心脑血管疾病，包括：
症状性、临床不稳定或需要临 床干预的心律失常；
严重传导障碍（如 3度房室传导阻滞 和束支阻滞
心率校正后的 QT间期（ QTc间期，使用 Fridericia法计算）≥480 ms
即使给予规范治疗仍然未受控制的高血压 收缩压 ≥160 mmHg或舒张压 ≥100 mmHg
心肌炎病史；
左心室射血分数（ Left ventricular ejection fraction, LVEF））<50%
需要治疗的充血性心力衰竭；
根据纽约心脏病协会（ New York Heart Association, NYHA）心功能分级， II-IV级心功 能不全；
研究药物首次给药前 6个月内有急性冠脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架植入术史。
研究药物首次给药前 6个月内发生过脑血管意外或一过性脑缺血发作等；
癫痫 病 史 。
10. 心肌酶水平 ≥制造 商定义的心肌梗死 标准 即 3级
11. 存在 需要类固醇激素治疗的 以下 肺部 疾病 病史 间质性肺疾病Interstitial Lung Disease, ILD）、肺纤维化、药物相关肺炎、放射性肺炎；目前有需要抗感染治疗的活动性肺部感染；入组前 1年内患有活动性肺结核；肺功能严重受损，包括但不限于以下情况：随机化前 3个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病；自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病累及肺部（如类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等）；既往行一侧全肺切除。
12. 存在严重、控制不佳的 过敏性 疾病 、哮喘、特应性皮炎病史 （除外免疫治疗引起的特应性皮炎） 。注：儿童期哮喘的陈旧性 病史无需排除。
13. 过敏反应或超敏反应史。 伴有未控制的需要反复引流的第三间隙积液，如胸腔积液、腹腔积液、心包积液等。注：符合以下情况的患者可以入组：（ 1）无需引流 2 有 至少 2次超声检查（间隔至少 7天） 证实停止引流后 积液无明显增多。
14. 当前或近期（ 6个月内）患有重大胃肠道疾病或病症，包括：
炎症性肠病 发作
研究药物首次给药前 2周内发生 ≥2级腹泻 CTCAE v5.0）。
15. 首次给药前 2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。注：替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）不视为全身性治疗 。
16. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。
17. 已知或疑似对研究药物及任何辅料过敏。 已知或疑似对多西他赛 或含聚山梨酯 80的药物有 严重 过敏 反应。
18. 既往有与免疫检查点抑制剂给药相关且需要永久停止该治疗的显著毒性史。
19. 有与任何既往抗肿瘤治疗相关的未消退的 >1级毒性（不包括脱发、乏力、仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退、仅需要胰岛素替代治疗的高血糖、 仅需生理性类固醇替代治疗的肾上腺功能不全、 仅需要对症治疗的电解质异常以及其他研究者评估不影响研究药物治疗的情况）。
20. 既往手术未充分恢复，或在研究药物首次给药前 4周内接受过任何重大手术 ，如颈动脉支架置入术或食管支架置入术等 。
21. 患有 未受控制的肿瘤相关疼痛或症状性高钙血症 。
22. 患有未受控制的人类免疫缺陷病毒（ Human Immunodeficiency Virus, HIV 、活动性梅毒、活动性乙型肝炎 Hepatitis B Virus, HBV 、丙型肝炎 Hepatitis C Virus, HCV）或 结核病。
HIV阳性 参与者 的 CD4必须 ≥350个细胞 /μL。 接受 高效抗逆转录 病毒 治疗 Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART 假设无预期 的 药物 间 相互作用 至少 4周 的参与者 HIV病毒载量必须 <400拷贝 数 /mL。
梅毒螺旋体血球凝集试验（ Treponema pallidum Haemagglutination Assay, TPHA））/梅毒螺旋体颗粒凝集试验Treponema pallidum Particle Agglutination Assay, TPPA 和 /或快速血浆反应试验（ Rapid Plasma Regain, RPR 为 阳性的 参与者不可入组 。
乙型肝炎表面抗原（ Hepatitis B Surface Antigen, HBsAg）或乙型肝炎核心抗体（ Hepatitis B Core Antibody HBcAb）阳性 参与 者需进行乙型肝炎病毒（ HBV DNA检测，如 HBV DNA拷贝数 ≤2.5×103拷贝数 /ml或 ≤500 IU/ml或低于检测下限 则可以入组。 HBsAg（（+）参与者应在整个研究药物治疗期间接受抗HBV治疗以避免病毒激活。对于抗 HBc(+)、 HBsAg(-)、抗 HBs(-)和 HBV病毒载量 (-)的参与者， 可考虑 预防性抗 HBV治疗 但非
必须，但是 需要密切监测病毒是否再激活 。
丙型肝炎病毒血清学阳性，但 HCV RNA检测阴性或低于检测下限的参与者允许纳入研究 。
接受 HCV治疗且病毒载量结果不可检出的参与者允许纳入研究 。
既往已治愈或研究者评估临床稳定的陈旧性结核病参与者允许纳入研究。
23. 研究药物首次给药前 2周内有严重 /活动性 /未控制的感染、需要全身静脉抗生素治疗的感染或不明原因的发热 （≥38℃）。
24. 存在任何疾病、治疗或实验室检查异常的病史或当前证据，经研究者判断可能损害参与者的安全、干扰获得知情同意、影响参与者依从性或影响对研究药物的安全性评价。
25. 患有精神疾病、存在精神状态改变或药物滥用，妨碍理解知情同意过程和 /或完成必要的研究相关评价。
26. 基于已知或可预见的原因，研究者认为参 与者无法满足方案要求。
27. 在知情前 5年内诊断为其他病理证实的恶性肿瘤，例外情况包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌 、 原位癌、局部前列腺癌、甲状腺乳头状癌，以及其他已根治、入选研究前至少 2年无已知活动性疾病且复发风险极低的恶性肿瘤。
28. 接受过 以下任何 排除的药物 或 其他治疗：
多西他赛
接受过超过一种抗 PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗；
抗 PD-1/PD-L1单克隆抗体 及 含铂双药化疗 以外的 系统性 抗肿瘤治疗 ，包括但不限于双特异性抗体、靶向治疗、抗体药物偶联物 以及 其他免疫检查点抑制剂
IL-2/IL-15类细胞因子
研究药物首次给药前 2周或 5个半衰期内（以时间较长者为准）接受过任何化疗且未发生延迟毒性
研究药物首次给药前 4周内 接受 过 抗肿瘤抗体治疗（不包括地舒单抗等用于治疗骨转移的抗体药物）；
研究药物首次给药前 2周内接受姑息性放疗；
研究药物首次给药前 28天内使用活疫苗；
研究药物首次给药前 2周内接受免疫抑制或全身性类固醇治疗（（>10 mg/天泼尼松 或 等效药物）；
研究药物首次给药前 1周内接受具有抗肿瘤适应症的中药治疗。