评价普那利单抗在复发难治性风湿免疫性疾病相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（又称巨噬细胞活化综合征）受试者中的有效性、安全性和耐受性的开放性、单臂、多中心Ⅲ期临床研究

1.年龄：16~80周岁（含16和80周岁），性别不限
2.受试者愿意参与本研究，并且自愿签署知情同意书。对于16周岁（含）至未满18周岁的未成年受试者，需要受试者本人和受试者监护人书面签署知情同意书
3.1. 被确诊患有风湿免疫性疾病，包括：
a)全身型幼年特发性关节炎（sJIA），可参考ILAR-SJIA分类标准（附录2）或
b)成人斯蒂尔病（AOSD），可参考Yamaguchi标准（附录3）或
c)系统性红斑狼疮（SLE），可参考2019 EULAR/ACR分类标准（附录4）或 d)其它系统性风湿免疫性疾病
4.根据HLH-2004诊断标准（除外分子诊断），被诊断患有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），（详见附录1）。
5.经大剂量激素治疗后无应答/或激素依赖/不耐受/或治疗期间恶化。大剂量激素治疗：连续3天至少1.5~2.0 mg/kg/d泼尼松或其等效剂量，包括甲泼尼龙冲击治疗（15~30 mg/kg/d，最大剂量1 g/d，持续3~5天）。“激素不耐受”定义为：有明确的合并症如高血压、糖尿病、消化道出血等经研究者评估无法耐受大剂量激素的治疗。“激素依赖”定义为激素减量过程中MAS复发或病情恶化。“MAS恶化”定义见第9.2节。
6.受试者（包括受试者的伴侣）在筛选期至末次给药后6个月内无妊娠计划且自愿采取避孕/避育措施（不能使用口服雌激素、雌激素阴道环等方式，可选取的避孕/避育措施见附录5）。

1.确诊或可疑原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（pHLH）
2. 感染（包括但不限于EBV-HLH）或治疗（包括但不限于CAR-T细胞、TCE、ADC等药物）诱发的HLH
3. 在筛选前5年内有其他活动性恶性肿瘤病史，但除外经成功治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或接受过以治愈为目的充分治疗的局部肿瘤，包括但不限于，子宫原位癌、乳腺原位癌、甲状腺癌等；无症状、确认没有转移不需要治疗的局部前列腺癌等。接受研究药物前，需有肿瘤专科的评估，明确目前恶性肿瘤的状态，并排除恶性肿瘤继发的HLH的可能性
4. 1.受试者药物洗脱：
a)启用普那利单抗治疗时，正接受肿瘤坏死因子拮抗剂（抗TNF）、白介素-1拮抗剂（如卡那单抗、阿那白滞素）、Janus激酶抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼、芦可替尼）和白介素-6拮抗剂（如托珠单抗）、IFN-γ拮抗剂（如依马利尤单抗）等治疗，或停药后洗脱时间未达7天到5个半衰期（以时间较短者为准）；
b)首次给药前7天内接受过依托泊苷（VP-16）治疗MAS；
c)首次用药前3日内进行过血浆置换；
d)首次给药前3天内，增加用于治疗风湿免疫性疾病的非生物制剂（比如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗疟药）的剂量或种类。除非研究者判定预期对MAS治疗无效，并且首次给药前停止使用。免疫抑制剂、免疫调节剂、抗疟药具体药物如下：
免疫抑制剂或免疫调节剂：
甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、霉酚酸酯（包括麦考酚酸吗乙酯、盐酸麦考酚酸吗乙酯、霉酚酸钠）、咪唑立宾、钙调神经磷酸酶抑制剂（例如，他克莫司、环孢霉素）、西罗莫司、口服环磷酰胺、6-巯基嘌呤或沙利度胺
抗疟药：
例如，羟氯喹、氯喹、阿的平
e)SLE-MAS患者首次给药前1个月内接受过靶向B细胞的治疗（包括但不限于贝利尤单抗、利妥昔单抗、奥妥珠单抗、T细胞桥接器双抗类等）；
5. 对研究药物任何成分有过敏史
6. 肺部疾病：包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺间质病变、肺泡蛋白沉积症、肺肉芽肿病等，且肺功能检查：用力肺活量（FVC）<80%预测值、或FEV1/FVC<70%等异常；或研究者综合评估认为受试者存在明显影响肺功能的肺部基础疾病，不适合参与此项临床研究的情况
7. 心血管疾病：近6个月有急性心肌梗死或者不稳定性心绞痛、严重心律失常（多源频发室早、室速、室颤）等病史；纽约心功能分级（NYHA）Ⅲ级-IV级
8. 感染：受试者筛选期存在研究者判断不可控制的感染[包括但不限于结核、活动性梅毒感染、病毒感染（EBV、CMV、COVID-19、活动性乙肝、活动性丙肝、人类免疫缺陷病毒）、其他细菌感染（包括但不限于非典型分枝杆菌、志贺氏菌、沙门氏菌、弯曲杆菌等）]。
活动性乙肝（乙肝五项中任意一项或多项阳性且HBV-DNA PCR检测结果为阳性）。对于既往合并存在HBV感染的受试者，如筛选期乙肝五项检测中除 HBsAb单项阳性外，任意一项或多项阳性均需进行HBV-DNA检测，DNA检测阴性且同意定期监测预防病毒再激活治疗的可入组。
活动性丙肝（丙肝抗体抗-HCV检测阳性且HCV-RNA检测结果阳性）。抗HCV抗体阳性受试者，需进行HCV-RNA检测，HCV-RNA检测阴性且同意定期监测预防病毒再激活治疗的可入组。
HBV-DNA和HCV-RNA检测上限以各研究中心的检测值为准。
9. 肾功能异常：肌酐（Cr）或尿素（Urea）/尿素氮（BUN）检测值大于正常值上限（ULN）的1.5倍；或筛选期eGFR < 60 mL/min，计算采用MDRD公式：eGFR [mL / (min × 1.73 m2) ]=186×血清肌酐(mg/dL)-1.154×年龄(岁)-0.203×(0.742如果为女性)×1.233。
10. 血液系统疾病：既往或正在罹患血液系统疾病受试者（包括但不限于，骨髓纤维化、再生障碍性贫血、白血病、淋巴瘤等）。
11. 手术或其它情况：计划进行手术或有任何其它疾病史、实验室检查异常或其它情况，经研究者判定不适合参加本研究。
12. 移植：有重要器官移植（例如，心脏、肺、肾脏、肝脏）或造血干细胞/骨髓移植史。
13. 其它疾病：受试者当前存在有临床意义且临床上明显不稳定或未得到有效控制的急性或慢性疾病（如急性肺炎、肺动脉高压、糖尿病酮症酸中毒、急性胰腺炎等）。
14. 妊娠或哺乳期女性。
15. 入选前3个月参加过任何临床试验（包括研究性疫苗）治疗或曾使用侵入性的研究性医疗器械，或现正在入组某项干预性研究。
16. 筛选前30天内曾接受活疫苗接种。
17. 通过询问病史发现筛选前3个月内有酒精滥用史或正在滥用的证据。
18. 研究者认为存在受试者不适合参与此项临床研究的其他情况。例如，任何可能会增加受试者参加研究相关的风险、或者可能干扰研究药物评估或混淆研究结果解读的任何情况