评价Trontinemab在早期症状性阿尔茨海默病患者中的有效性和安全性研究

1.能够提供经受试者签署知情同意书的书面知情同意（如果当地法规、指南和独立伦理委员会[EC]或机构审查委员会[IRB]要求，由受试者的法定授权代表共同签署）
2.签署知情同意书时年龄≥50岁且≤90岁
3.体重≤150 kg
4.流利掌握研究中心使用的测试的语言
5.愿意且能够完成研究期间的各方面要求（包括MRI、临床基因分型和PET成像或CSF[如适用]）。受试者应具备独立或在研究伙伴的帮助下完成评估的能力
6.足够的视觉和听觉敏锐度，根据研究者的判断，足以进行神经心理学测试（允许佩戴眼镜和助听器）
7.AD病理过程的证据，已通过核心/中央PET实验室的淀粉样蛋白PET扫描视觉读取确认。若淀粉样蛋白PET不可用，CSF tau181/Aβ42比值可作为替代选择。
8.可能的AD痴呆（符合NIA-AA制订的可能的AD痴呆临床诊断的核心标准）（McKhann et al. 2011）或AD源性MCI（符合NIA-AA制订的AD源性MCI临床诊断的核心标准）（Albert et al. 2011），又称阿尔茨海默临床综合征临床第3阶段或第4阶段（根据NIA-AA的研究框架，Jack et al. 2018和修订后的AA标准，Jack et al. 2024）。
9.筛选时MMSE评分≥22分且CDR-GS为0.5或1.0分
10.诊断核验表上记录了受试者和/或知情者报告的认知能力下降病史，在筛选前过1年内逐渐出现并进展
11.RBANS DMI评分≤85分
12.同意在研究期间及试验药物末次给药后1年内不捐献血液或血液制品用于输血。
13.同意遵守第5.4节中所述的避孕要求
14.需有一位符合以下条件的人员（本方案中统称为“研究伙伴”）可参与研究：
- 同意全程参与研究
- 经研究者判断，与受试者有频繁且充分的接触（例如，每周5次或每周约10小时）
- 经研究者判断，能够提供关于受试者认知和功能能力的准确信息，包括对家务、爱好、作息、社交和基本日常生活活动的掌握情况；工作和教育史；认知功能包括记忆力、语言能力、时间和空间定向、判断和问题解决能力；情绪和心理状态；并能够报告总体健康状态的任何变化
- 同意在研究中心访视时提供信息并完成所有研究要求（完成量表填写需要结合研究伙伴的意见）
- 签署必要的知情同意书，并有足够的认知能力准确报告受试者的行为以及认知和功能能力
- 能够流利使用研究中心要求的语言，总体健康状态良好，很有可能在整个研究期间与参与者保持相同的互动水平并参与研究程序
- 应尽一切努力让同一研究伙伴参与研究全程。

1.中枢神经系统（CNS）相关医学疾病
符合下列任一CNS疾病相关标准的受试者不得入选本研究：
除AD外，任何可能影响认知功能的其他疾病证据，包括但不限于额颞叶痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、帕金森病、皮质基底节综合征、克-雅病、进行性核上性麻痹、额颞叶变性（额颞叶痴呆除外）、亨廷顿病、正常压力性脑积水、癫痫发作、谵妄或缺氧。
2. 既往或当前存在有临床意义的脑血管疾病（例如，颅内或脑血管畸形、动脉瘤、颅内大出血）。如果存在微小的孤立性脑发育性静脉异常，则由PI酌情判断是否入组。
3. 存在重度、有临床意义（持续性神经功能缺损或结构性脑损伤）的CNS创伤史。
4. 既往或当前存在有临床意义的颅内肿块（例如，胶质瘤、脑膜瘤）。对于<10 mm的脑膜瘤或蛛网膜囊肿，由PI酌情判断是否入组。
5. 有精神分裂症、分裂情感性障碍、抑郁症或双相障碍病史。
6. 如果受试者在过去一年内未发作，且抑郁症状缓解或通过治疗得以控制，则存在抑郁症病史的受试者允许入组。
7. 在过去12个月内曾发生或现在存在任何伴有临床症状的卒中，或者记录显示过去12个月内曾发生急性事件，PI判断符合短暂性脑缺血发作。
8. 研究者判断受试者存在自杀风险。
9. 筛选前12个月内存在物质滥用障碍（允许使用尼古丁）。
10. 影像学相关标准
符合下列任一影像学标准的受试者不得入选本研究：
MRI中心阅片者评估筛选时存在以下任何MRI证据：
>2处腔隙性或其他（包括小脑部位）梗死。
任何>10 mm的局灶性梗死
任何对应于总体Fazekas评分为3的白质病变，需要流体衰减反转恢复（FLAIR）序列上至少有一个融合的高信号病变，该病变在任一维度上≥20 mm。
MRI上微出血的总数>4。
存在任何软脑膜含铁血黄素沉积。
MRI评估发现存在任何其他显著的脑部异常，包括ARIA-E。
无法耐受MRI操作或存在MRI禁忌，包括但不限于：存在与MRI不兼容的心脏起搏器、动脉瘤夹、人工心脏瓣膜、耳植入物；眼、皮肤或体内存在干扰MRI扫描的金属异物；或者存在任何其他临床病史或检查结果异常，研究者判断MRI会对受试者造成潜在危害。
11. 心血管、肾脏和肝脏疾病
符合下列任一心血管、肾脏和肝脏疾病相关标准的受试者不得入选本研究：
病情不稳定且未得到充分控制，或者研究者判断可能会影响研究期间受试者的安全或干扰研究评估的任何其他医学疾病（例如，心血管、肝脏、肾脏疾病）。
12. 未受控制的高血压（例如，血压通常为收缩压>160 mmHg或舒张压>95 mmHg）。
13. 使用慢性肾脏病流行病学协作组公式（Inker et al. 2021）计算的肾小球滤过率<30 mL/min/1.73 m2。
14. 确认且不明原因的肝功能损害，表现为筛选时AST或ALT≥3×正常值上限（ULN）或总胆红素≥2×ULN。
15. 其他医学状况
符合下列任一标准的潜在受试者不得入选本研究：
处于妊娠期或哺乳期，或者在研究期间或trontinemab末次给药后28天内有备孕计划。
16. 有生育能力的女性受试者在基线前56天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性，且在开始研究治疗前7天内的妊娠试验（尿液）结果必须呈阴性。
17. 既往或当前患有任何有临床意义的血液学疾病，包括存在2级贫血（血红蛋白≤10 g/dL）。
只要研究者判断无临床意义，则存在1级贫血（血红蛋白>10 g/dL）且红细胞比容、RBC、铁蛋白、转铁蛋白、总铁结合力和其他血液学参数轻微偏离的受试者允许入组。
受试者可在接受充分治疗后入组或重新筛选。
若受试者的铁蛋白或铁水平低于正常范围下限，应在开始治疗前根据当地指南给予铁（口服或IV）进行纠正，但不作为排除标准，除非研究者判断有临床意义。
18. 凝血功能障碍（INR>1.5且复检结果仍异常）。
19. 湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的诊断。
20. 筛选时体格检查或神经系统检查、生命体征、ECG或临床实验室检查发现任何严重医学状况或有临床意义的异常，研究者判断可能妨碍受试者安全参与和完成研究或影响研究结果。
21. 筛选时检查结果显示甲状腺功能异常，研究者判断有临床意义和/或可能影响认知功能。
如果在3个月的充分治疗以提升甲状腺功能后，研究者判断受试者的认知功能无改善，则可对受试者进行重新筛选。
22. 血清叶酸水平异常偏低或维生素B12缺乏，研究者判断有临床意义和/或可能影响认知功能。
如果针对叶酸或维生素B12缺乏给予充分治疗后，受试者的认知功能无改善，则允许重新筛选。
23. 已知目前存在HIV感染、乙型肝炎或丙型肝炎感染，且研究者判断尚未得到充分治疗。
24. 恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
已治愈的恶性肿瘤。
转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤（如5年总生存率>90%），例如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌。
25. 与药物相关的排除标准
符合下列任一药物相关标准的潜在受试者不得入选本研究：
既往接受过任何用于预防或延缓认知功能下降的在研主动免疫治疗（疫苗）。
26. 任何既往或当前使用被动免疫疗法（免疫球蛋白）或其他长效生物制剂，这些制剂已获批或正在评估中，或已被评估用于预防或延缓认知能力下降。
27. 筛选前5个半衰期或4个月内（以时间较长者为准）接受过任何其他试验性治疗。
28. 基线前5个半衰期或4个月内（以时间较长者为准）接受过静脉注射免疫球蛋白治疗。
29. 筛选时正在服用抗凝药物，并且在随机化之前或之后不应有开始服用抗凝药物的计划。
允许使用单一血小板抑制剂。
30. 如果受试者正在接受AD对症药物治疗，则要求在筛选前至少8周直至基线维持稳定方案给药。
31. 筛选前3个月内持续使用抗精神病或神经阻滞剂（即典型抗精神病药）。允许间歇性短期使用。
32. 长期使用阿片类、苯二氮卓类、巴比妥类或催眠药、抗抑郁药或抗焦虑药的患者应在基线前接受稳定剂量治疗至少8周。
33. 仅允许间歇性短期使用大麻或大麻衍生物，并且应在任何神经认知评估前至少5个半衰期内停药，除非另有临床指征。
若按需（PRN）使用具有中枢神经系统活性且可能影响认知功能的合并用药，由于此类药物具有精神活性作用，强烈建议在任何神经认知评估前2天或5个半衰期内（以时间较长者为准）避免使用此类药物，除非有临床指征。
其他排除标准
34. 符合下列任一标准的受试者不得入选本研究：
目前入组IMP干预性研究或涉及任何类型的医学研究，本研究期间不得参加其他试验性研究，除非与当前研究相关。
35. 居住在专业护理机构，例如疗养院或长期护理机构：在研究开展过程中，若受试者后续需要居住在此类机构，仍可继续参加研究并接受有效性和安全性随访，前提是受试者的研究伙伴符合最基本要求。
36. 对生物制剂或制剂中的任何辅料有过敏史。