一项在携带BRCA突变的高危前列腺癌男性中评价在标准放疗/雄激素剥夺方案中增加saruparib治疗对比安慰剂对无转移生存期影响的研究

1.受试者必须为男性，并且在签署ICF时年龄≥18岁（或达到研究所在管辖范围内的法定知情同意年龄）。
2.受试者必须经组织学证实确诊为前列腺腺癌。具有小细胞、神经内分泌、肉瘤样、梭形细胞或印戒细胞组织学病理学特征的受试者不符合条件。
3.新诊断为高危和极高危（局限性/局部晚期）前列腺癌受试者或根治性前列腺切除术后高危BCR受试者，定义为符合以下疾病标准之一：*
(a) 高危（局限性）前列腺癌（定义为符合以下一项）：
(i) N0期，cT3a。
(ii) N0期，Gleason评分为8。
(iii) N0期，PSA≥20 ng/mL。
或
(b) 极高危（局部晚期）前列腺癌（定义为符合以下一项）：
(i) N0期，cT3b-T4。
(ii) N0期，Gleason评分为9-10。
(iii) N0期，伴有≥2项高危特征（参见上文）。
(iv) N1期
或
(c) 根治性前列腺切除术后（术后<365天）高危BCR受试者。
PSA升高至≥0.2 ng/mL，复查也显示≥0.2 ng/mL，伴有以下至少一种高危或PSA特征：
(i) 原发，T3-T4。
(ii) 原发，Gleason评分8-10。
(iii) 原发，PSA≥20 ng/mL。
(iv) 原发，N1期。
(v) PSA倍增时间<9个月。
或PSA持续（定义为根治性前列腺切除术后8周仍可检出PSA测量值）。
4.根据实验室手册和相应诊断检测手册规定提供FFPE肿瘤组织样本（参见第8.8.1.1节）。
5.受试者需要通过中心实验室肿瘤组织检测确认BRCA1或BRCA2突变才能入组。
通过当地胚系检测获得的BRCAm结果不能用于入组资格评估。如果受试者具有经确认的当地胚系检测结果，仍需要中心实验室肿瘤组织检测确认BRCAm。
6.要求所有受试者在完成计划的RT后接受CT或MRI和骨扫描。经中心阅片人评估，该筛选扫描必须确认无病或病灶局限于盆腔（M0）（参见第8.2节）。
7.要求所有受试者在完成计划的RT后接受PSMA-PET检查。经中心阅片人评估，该筛选扫描必须确认无病或病灶局限于盆腔（M0）（参见第8.2节）。
8.发生RT相关AE的受试者必须缓解至CTCAE 1级或基线水平。
9.ECOG体能状态为0或1，且随机分组前2周内无恶化。
10.预期寿命≥12个月。
11.器官和骨髓功能良好，符合以下要求：*
(a) 在随机分组前14天内未输血的情况下血红蛋白≥10.0 g/dL。
(b) 在随机分组前28天内未接受生长因子支持治疗的情况下中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L。
(c) 血小板计数≥100×109/L。
(d) 血清白蛋白≥3 g/dL。
(e) INR≤1.5。使用口服抗凝剂的受试者在INR<2时才可入组。应排除具有其他导致INR升高原因（如血液病或肝脏合成受损）的受试者。
(f) TBL≤1.5×ULN，或记录证实患有Gilbert综合征（非结合性高胆红素血症）的情况下≤3×ULN。
(g) ALT和AST≤2.5×ULN（参见附录E6和附录E4.2）。
(h) eGFR≥45 mL/min/1.73 m2（根据CKD-EPI公式评估）（Inker et al 2021）：
(i) 对于SCr≤0.9 mg/dL（≤79.56 μmol/L）的受试者，使用以下公式计算：142×（SCr/0.9）-0.302×0.9938年龄（岁）
(ii) 对于SCr>0.9 mg/dL（>79.56 μmol/L）的受试者，使用以下公式计算：142×（SCr/0.9）-1.200×0.9938年龄（岁）
12.所有受试者均接受初始或挽救性RT；受试者必须在初次诊断（新发或BCR）后10个月内符合随机分组条件。
(a) 初始或挽救性治疗背景下的前列腺（±盆腔）放疗必须为根治性目的。作为RT放疗计划的一部分，允许使用转移灶靶向治疗作为盆腔外转移灶的局部RT治疗。
13.所有受试者均计划接受GnRH类似物ADT治疗方案（研究者选择的治疗）。
14.如适用，进入研究时正在接受ADT+阿比特龙方案的受试者必须接受的是1000 mg/日阿比特龙方案（联合泼尼松5 mg或等效剂量），并且在进入研究后继续接受该治疗方案。
15.男性受试者：
(a) 从签署ICF开始，在研究干预期间和研究干预末次给药后6个月期间，不得生育或捐精。对于有生育计划的受试者，必须在签署ICF之前冻存精子。研究结束后，男性受试者可能会被拒绝作为精子捐献者。
(b) 从签署ICF开始，在研究干预期间和研究药物末次给药后6个月期间，与所有性伴侣性交时必须使用避孕套（带有杀精剂，如允许）。具有生育潜力的女性伴侣应该在同一时间段使用一种高效避孕方法（附录G）。
16.能够按附录A所述提供签署的知情同意书，包括遵守ICF和本CSP中列出的要求和限制条件。
17.在采集支持基因组学研究的可选遗传学研究样本前，提供签名并注明日期的书面可选遗传学研究知情同意书（参见附录D2）。

1.有MDS/AML病史或具有提示MDS/AML特征的受试者（根据既往诊断检测确定）。如果临床上未怀疑MDS/AML，则无需进行MDS/AML特异性筛查（骨髓/骨活检）。
2. 已知有任何出血倾向的受试者（例如，活动性消化性溃疡、近期[6个月内]发生过出血性卒中、增生性糖尿病视网膜病变）。
3. 有任何原因导致的持续（>2周）重度血细胞减少症病史（例如，中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L或血小板<50×109/L）。
4. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂或既往接受过可能妨碍saruparib和/或阿比特龙充分吸收的重大肠切除术。
5. 有其他原发恶性肿瘤病史，以下情况除外：
(a) 经充分切除的非黑色素瘤皮肤癌。
(b) 已治愈的原位肿瘤。
(c) 研究干预首次给药前≥3年完成根治性抗恶性肿瘤治疗，并且在治疗期间没有已知的活动性肿瘤。
6. 既往抗肿瘤治疗导致持续不良反应（CTCAE≥2级）。对于出现不良反应但研究者认为可合理预期不会影响受试者接受研究干预的安全性的受试者（例如，ADT相关副作用），在与研究临床负责人商定后，可能会入选。
7. 符合以下任一项心脏标准：
(a) 三次ECG显示平均静息校正QT间期（QTcF）>470 ms（间隔5 min并取平均值）。
(b) 先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或40岁以下的一级亲属曾发生原因不明的猝死。
8. 有症状或需要治疗（CTCAE 3级）的心律失常病史（多源性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速）、尽管经过治疗但仍有症状或未受控制的房颤，或者无症状的持续性室性心动过速。如果研究者认为在医学上安全，通过药物使房颤得到控制或通过起搏器使心律失常得到控制的受试者可允许参加研究。
9. 已知有活动性和未受控制的乙型肝炎和/或丙型肝炎证据。不要求在筛选期检查乙型肝炎和丙型肝炎。既往患乙型肝炎或丙型肝炎的受试者可能符合入组条件，前提是符合以下一项标准：
(a) HBsAg和抗HBc呈阴性；或
(b) HBsAg+和抗HBc+（慢性乙型肝炎），并符合以下第i至iii项条件：
(i) HBV DNA病毒载量<2000 IU/mL。
(ii) 转氨酶检查值正常。
(iii) 在研究干预首次给药前至少2周开始抗病毒治疗，并在治疗期间维持抗病毒治疗。允许的合并治疗参见附录I。
(c) 抗HBc阳性、HBsAg阴性且HBV DNA<2000 IU/mL。
(d) HCV抗体阳性的受试者仅当HCV RNA的聚合酶链反应呈阴性的情况下才可参与本研究。
注：如果受试者无法获得肝病学服务和/或目前需要抗病毒治疗，应谨慎考虑是否纳入该类受试者。
10. 有活动性和未受控制的HIV感染证据。HIV得到控制的受试者需要符合以下标准：在研究干预首次给药前4周内未检出病毒RNA，载量低于400拷贝/mL，CD4+计数≥350个细胞/μL，在过去12个月内无AIDS机会性感染史，并稳定接受同一种抗HIV药物治疗至少6个月（参见附录I）。不要求在筛选期检查HIV。
注：如果受试者无法获得专科服务和/或未稳定接受抗病毒治疗，应谨慎考虑是否纳入该类受试者。
11. 患有活动性结核病感染（临床评价可能包括临床病史、体格检查和影像学结果，或按当地诊疗进行结核病检测）。
12. 在研究干预首次给药前≤4周行大手术（不包括建立血管通路）或发生重大外伤性损伤，或预期在研究期间需要行大手术。受试者既往发生的任何具有临床意义的AE应已完全恢复。
13. 根据研究者判断，有任何其他疾病证据（如重度或未受控制的全身性疾病或未受控制的活动性感染，包括但不限于未控制的癫痫大发作、活动性出血疾病、上腔静脉综合征或同种异体器官移植史，研究者认为这些疾病不利于受试者参与研究或可能影响方案依从性。
14. 既往接受过任何化疗（即，多西他赛）或免疫治疗；既往接受过任何PARP抑制剂治疗。*
15. 既往14天内接受过血液制品支持或生长因子支持治疗。
16. 在随机分组前21天或至少5个半衰期内（以时间较长者为准）合并使用以下类型的药物或草药补充剂：
(a) CYP3A4强效诱导剂和抑制剂（适用于saruparib和阿比特龙）。
(b) 上述药物包括但不限于表6和附录I列出的禁用药物和草药补充剂。
17. 合并使用已知可延长QT间期且已知具有TdP风险的药物（附录I）。
18. 同时入组另一项临床研究（除非该研究是一项非干预性研究，或处于一项干预性研究的随访期）。
19. 已知对saruparib或这些产品的任何辅料过敏的受试者。
20. 为参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心的工作人员）。
21. 如果研究者判断受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则不得参与研究。
22. 既往已随机入组本研究。